近日，免疫球蛋白A（IgA）腎病領(lǐng)域好消息不斷：3月31日，大冢制藥宣布已向FDA提交Sibeprenlimab治療免疫球蛋白A（IgA）腎病的生物制品許可申請（BLA）；4月3日，諾華阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）被FDA加速批準，用于降低有疾病進(jìn)展風(fēng)險的原發(fā)性免IgA腎病成人患者的蛋白尿。
關(guān)于Sibeprenlimab
Sibeprenlimab（VIS649） 是一款抗增殖誘導配體（APRIL）單抗，通過(guò)結合和中和APRIL，減少I(mǎi)gA和致病性半乳糖缺乏型 IgA1 (Gd-IgA1)的數量。通過(guò)減少 Gd-IgA1的產(chǎn)生，Sibeprenlimab 可能有助于減緩腎臟損傷和向終末期腎病(ESKD) 進(jìn)展。2024年2月，該藥被FDA授予治療IgA腎病的突破性療法認定。
《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的Sibeprenlimab治療IgA腎病的2期臨床試驗結果顯示：與安慰劑治療相比，IgA腎病患者接受為期12個(gè)月的sibeprenlimab治療后，蛋白尿狀況顯著(zhù)減少，eGFR下降延緩。
此次Sibeprenlimab遞交的BLA是基于2期臨床試驗ENVISION和3期臨床試驗VISIONARY的積極結果。VISIONARY是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在約530名（同類(lèi)中規模最大的）IgA腎病成年患者中開(kāi)展，旨在評估每四周皮下注射400 mg的Sibeprenlimab的療效和安全性。
2024年10月，大冢制藥宣布VISIONARY試驗取得積極中期結果。由獨立數據監測委員會(huì )進(jìn)行的預定中期分析顯示，VISIONARY研究達到了主要終點(diǎn)--與安慰劑相比，Sibeprenlimab在治療9個(gè)月后顯著(zhù)且具有臨床意義地降低了24小時(shí)尿蛋白/肌酐比值。而且，Sibeprenlimab的安全性與此前報告的數據一致。
值得一提的是，Sibeprenlimab最初由Visterra公司開(kāi)發(fā)，2018年大冢制藥通過(guò)收購Visterra將其納入囊中。Sibeprenlimab的申請上市距離其造福IgA腎病患者又近一步。
關(guān)于阿曲生坦
阿曲生坦是一種選擇性?xún)绕に谹受體拮抗劑（ERA），通過(guò)阻斷內皮素-1（ET-1）與內皮素A受體的結合，減少腎臟損傷，延緩疾病進(jìn)展。而ET-1是一種強效內源性血管收縮物質(zhì)，與內皮素A受體結合后，會(huì )誘發(fā)廣泛的病理生理學(xué)效應，包括足細胞損傷、蛋白尿產(chǎn)生、系膜細胞損傷、增殖和纖維化等。
2023年6月，諾華通過(guò)收購Chinook公司，將包括阿曲生坦和APRI單抗zigakibart兩款I(lǐng)gA腎病藥物納入囊中。
此次阿曲生坦獲批是基于3期臨床試驗ALIGN的積極結果：36周時(shí)，與安慰劑+支持治療相比，阿曲生坦組患者蛋白尿減少36.1%。
值得一提的是，阿曲生坦是首個(gè)獲批用于減少原發(fā)性IgA腎病蛋白尿的選擇性ETA拮抗劑。
IgA腎病治療進(jìn)展
IgA腎病是最為常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，是導致進(jìn)行性腎臟疾病和腎衰竭的主要原因之一。該病是一種進(jìn)展性自身免疫性慢性腎病，特點(diǎn)是含IgA的免疫復合物在腎小球系膜區沉積?；颊吲R床表現多樣，如患者可能出現復發(fā)性血尿、蛋白尿以及呼吸道或胃腸道感染。
目前，IgA腎病的病理機制還未完全明確。但目前被廣泛接受的"多重打擊假說(shuō)"認為IgA腎病是多種機制共同導致的?？偟膩?lái)說(shuō)，該假說(shuō)有4個(gè)環(huán)節：在遺傳易感性、外界刺激以及細胞因子如BAFF和APRIL的作用下B細胞產(chǎn)生過(guò)量半乳糖缺乏的IgA（Gd-IgA）；Gd-IgA1 作為自身抗原誘發(fā)自身抗體的產(chǎn)生（抗糖抗體）；Gd-IgA和抗糖基抗體形成循環(huán)免疫復合物；免疫復合物沉積在腎小球系膜區域引起損傷。
IgA腎病患者人群龐大。據弗若斯特沙利文報告，全球IgA腎病患者人數已由2016年的887.64萬(wàn)人增加至2020年的926.69萬(wàn)人，預計2025年將增加到973.06萬(wàn)人，2030年達到1016.52萬(wàn)人。
鑒于龐大的IgA腎病患者體量，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始布局該領(lǐng)域，并取得不錯進(jìn)展。據不完全統計，近年來(lái)全球監管機構已批準多款I(lǐng)gA腎病新藥，如Nefecon（每日一次）、Sparsentan（每日一次）、伊普可泮（每日兩次）。
其中Nefecon是一種布地奈德的緩釋制劑，通過(guò)覆以腸溶包衣，使其可以完整無(wú)損地到達回腸，靶向作用于回腸末端的黏膜 B 細胞（包括派爾集合淋巴結），從而減少誘發(fā) IgA 腎病的半乳糖缺陷的 IgA1 抗體（ Gd-IgA1 ）產(chǎn)生。2021年12月，該藥被FDA加速批準用于降低有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(通常為尿蛋白與肌酐之比(UPCR) ≥1.5g/g)的成人原發(fā)性IgA腎病患者的蛋白尿。2023年12月，該藥獲FDA完全批準，成為全球首個(gè)且唯一獲得FDA完全批準用于治療有進(jìn)展風(fēng)險的IgA腎病的藥物，減少腎功能減退，且無(wú)基線(xiàn)蛋白尿水平限制。
Sparsentan是一款雙重內皮素血管緊張素受體拮抗劑，靶向阻斷內皮素A受體和血管緊張素II亞型1受體通路，有利于保護腎小球足細胞，防止腎小球硬化和系膜細胞增生以減少蛋白尿。2023年2月，該藥被FDA批準用于具有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險，且尿蛋白與肌酐比值（UPCR）≥1.5 g·g－1的原發(fā)性IgAN成人患者。
伊普可泮是一款口服、強效、選擇性、小分子補體途徑因子B抑制劑，能高效抑制補體替代通路中因子B，2024年8月被FDA批準用于降低成人IgA腎病患者的蛋白尿水平。
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