4月18日，NMPA官網(wǎng)顯示，阿斯利康的AKT抑制劑卡匹色替片（Capivasertib，Truqap）在國內獲批，聯(lián)合氟維司群用于轉移性階段至少接受過(guò)一種內分泌治療后疾病進(jìn)展，或在輔助治療期間或完成輔助治療后12個(gè)月內復發(fā)的激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。

       卡匹色替屬于A(yíng)TP競爭性抑制劑，能夠抑制AKT的三種亞型，通過(guò)“搶占”AKT的ATP結合位點(diǎn)，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，從而影響PAM通路下游的信號傳導，阻斷腫瘤細胞的生長(cháng)和代謝過(guò)程，達到抗癌的目的。2023年11月，Capivasertib獲FDA批準上市，聯(lián)合氟維司群用于治療HR陽(yáng)性、HER2陰性、伴有一種或多種生物標志物改變（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或轉移性乳腺癌成年患者。

       2022年SABCS大會(huì )上公布的評估卡匹色替聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療局部晚期（不可手術(shù)）或轉移性HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌的3期全球多中心、雙盲、隨機3期臨床試驗CAPItello-291結果顯示：在所有受試者中，卡匹色替+氟維司群和氟維司群+安慰劑組的mPFS分別為7.2和3.6個(gè)月，與氟維司群+安慰劑組相比，卡匹色替+氟維司群組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低40%。ORR為22.9%（Vs 12.2%）；在PIK3CA/AKT1/PTEN信號通路變異亞組中，卡匹色替+氟維司群和氟維司群+安慰劑組的mPFS分別為7.3和3.1個(gè)月，與氟維司群+安慰劑組相比，卡匹色替+氟維司群組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%。ORR為28.8%（Vs 9.7%）。

       2023年11月，卡匹色替獲美國FDA批準，聯(lián)合Faslodex（氟維司群），治療HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌成年患者?？ㄆド媸袌?chǎng)表現不錯，2024年銷(xiāo)售額為4.3億美元。

       作為第一款獲批上市的AKT抑制劑，卡匹色替為HR陽(yáng)性、HER2陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉移性乳腺癌成年患者帶來(lái)了全新的治療希望。那么AKT究竟是什么？AKT抑制劑的研發(fā)進(jìn)展怎樣？市場(chǎng)上又有哪些值得關(guān)注的交易呢？接下來(lái)，本文將為你詳細解讀。

       AKT：腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)

       AKT，又叫蛋白激酶B（PKB），是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞內信號轉導中占據著(zhù)舉足輕重的地位。它主要參與細胞存活、增殖、代謝、血管生成以及細胞凋亡等諸多關(guān)鍵細胞過(guò)程的調節。AKT處于PI3K/AKT/mTOR信號通路（簡(jiǎn)稱(chēng)PAM通路）的核心位置，這條信號通路能夠被多種細胞刺激或者毒性損傷激活，進(jìn)而調控基本的細胞功能。當生長(cháng)因子與受體酪氨酸激酶（RTK）相結合后，會(huì )促使PI3K催化產(chǎn)生PIP3，PIP3作為第二信使，能助力激活AKT。而激活后的AKT又會(huì )通過(guò)磷酸化多種激酶和轉錄因子，來(lái)對細胞的關(guān)鍵過(guò)程進(jìn)行調節。

PI3K/AKT/mTOR信號通路

       正常生理狀態(tài)下，AKT信號通路的精準調控對于維持細胞的正常功能不可或缺。一旦該信號通路出現異常激活，就與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移以及耐藥性緊密相關(guān)。研究數據表明，超過(guò)50％的腫瘤中都存在A(yíng)KT過(guò)度激活的情況，涉及的腫瘤類(lèi)型包括乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、結直腸癌等多種常見(jiàn)癌癥。因此，AKT被認為是腫瘤治療領(lǐng)域極具潛力的重要靶點(diǎn)之一。

       AKT包括AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）3種亞型。這三種亞型結構相似，都由氨基末端PH結構域、中部結合ATP的激酶結構域以及羧基末端的調節結構域構成，且它們之間的序列同源性高達80%。盡管三種亞型在結構上類(lèi)似，但在不同組織和細胞中的表達水平以及功能存在一定差異，這給開(kāi)發(fā)具有亞型選擇性的AKT抑制劑帶來(lái)了不小的挑戰。

       在研AKT抑制劑進(jìn)展

       由于A(yíng)KT三種亞型高度同源，AKT抑制劑的開(kāi)發(fā)難度極大。而且由于早期一些AKT抑制劑研發(fā)失敗，如默沙東的MK-2206、禮來(lái)的LY2780301，AKT抑制劑的研發(fā)顯得比較“冷清”。

       即便如此，還是有不少藥企和科研機構在A(yíng)KT抑制劑領(lǐng)域堅持不懈地探索。據不完全統計，全球有多款在研AKT抑制劑進(jìn)入臨床階段，Afuresertib（LAE002）和Ipatasertib 進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入3期臨床。

       其中Afuresertib（LAE002）是來(lái)凱醫藥于2018年從諾華引進(jìn)的一款口服小分子泛AKT激酶抑制劑，可抑制所有三種AKT亞型（AKT1、AKT2及AKT3）。據公開(kāi)數據，與其他AKT抑制劑相比，LAE002具有療效更高、藥效更好、腫瘤抑制暴露更顯著(zhù)、安全性更佳等諸多優(yōu)勢。

       2023年SABCS大會(huì )上公布的Afuresertib聯(lián)合氟維司群治療標準治療失敗的局部晚期或轉移性HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌的1b期臨床研究數據顯示：Afuresertib+氟維司群在總患者人群中確認的ORR為30%，DCR為80%，mPFS為7.3個(gè)月。在11例PIK3CA/AKT1/PTEN陽(yáng)性受試者中，確認的ORR為45.4%，DCR為82%，mPFS為7.3個(gè)月。在17例中國受試者中，確認的ORR為29.4%，DCR為82.4%，mPFS為7.3個(gè)月。

       2024年5月，來(lái)凱醫藥在中國啟動(dòng)了Afuresertib用于治療PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌的3期關(guān)鍵臨床試驗AFFIRM-205。此外，Afuresertib聯(lián)合LAE001（CYP17A1/CYP11B2雙重抑制劑）治療經(jīng)過(guò)標準治療后的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期臨床試驗方案已于2024年5月獲FDA批準。

       我國藥企也積極布局AKT賽道，其中恒瑞醫藥的HRS7415于2024年6月在國內獲批臨床，正大天晴的NTQ106于2021年7月獲批臨床，目前其聯(lián)合氟維司群治療晚期HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌的1b臨床研究正在進(jìn)行中。

       總結與展望

       AKT作為PI3K/AKT/mTOR信號通路的核心節點(diǎn)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用，是腫瘤治療領(lǐng)域極具潛力的靶點(diǎn)。雖然AKT抑制劑的研發(fā)面臨諸多挑戰，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，無(wú)疑為該領(lǐng)域樹(shù)立了標桿，也為后續研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗和借鑒。

       隨著(zhù)在研AKT抑制劑的不斷推進(jìn)，以及更多藥企對AKT抑制劑研發(fā)的關(guān)注和投入，未來(lái)我們有理由期待更多安全有效的AKT抑制劑獲批上市，為乳腺癌、前列腺癌等多種癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。此外，AKT抑制劑與其他治療方法（如內分泌治療、化療、免疫治療等）的聯(lián)合應用也將成為研究熱點(diǎn)，通過(guò)聯(lián)合治療有望進(jìn)一步提高癌癥治療的療效，改善患者的生存質(zhì)量和預后。

       而且，從市場(chǎng)角度來(lái)看，AKT抑制劑市場(chǎng)潛力巨大。Capivasertib上市后的良好銷(xiāo)售表現，也證明了市場(chǎng)對這類(lèi)產(chǎn)品的需求。隨著(zhù)更多產(chǎn)品上市和市場(chǎng)競爭的加劇，AKT抑制劑市場(chǎng)將不斷發(fā)展壯大，同時(shí)也將促使藥企在研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售等方面不斷創(chuàng )新和優(yōu)化，為患者提供更優(yōu)質(zhì)、更可及的藥物。

       參考資料：

       1.NMPA官網(wǎng)

       2.《開(kāi)辟·大咖說(shuō)丨廖寧教授：卡匹色替機制解密，全球首個(gè)AKTi緣何脫穎而出，開(kāi)辟Post-CDK4/6i二線(xiàn)治療新格局》.醫脈通腫瘤科.2024年10月25日

       3.《AKT抑制劑，再傳噩耗！》.藥時(shí)代.2024年06月20日