近年來(lái)，制藥行業(yè)的綠色轉型成為熱議話(huà)題，而連續制造（Continuous Manufacturing）作為核心技術(shù)之一，正逐漸成為行業(yè)變革的驅動(dòng)力。從國家層面發(fā)布的《關(guān)于加快經(jīng)濟社會(huì )發(fā)展全面綠色轉型的意見(jiàn)》到ICH Q13指導原則的落地，連續制造憑借其縮短流程、降低能耗的技術(shù)特性，逐漸成為行業(yè)綠色轉型的核心抓手，但這一過(guò)程中仍面臨設備國產(chǎn)化、工藝驗證、監管適配等現實(shí)瓶頸。這像極了當年生物藥崛起時(shí)的場(chǎng)景：所有人都知道這是未來(lái)，但沒(méi)人能準確預測轉折點(diǎn)何時(shí)到來(lái)。
技術(shù)代差帶來(lái)的效率躍升
若將傳統批次生產(chǎn)比作老式火車(chē)，連續制造更像是高鐵系統——前者需要頻繁?？空军c(diǎn)裝卸貨物，后者卻能實(shí)現不間斷的高速運行。這種代際差異在原料藥合成環(huán)節尤為明顯：傳統工藝中，物料需在不同反應釜間反復轉移，每個(gè)環(huán)節結束后都要經(jīng)歷冷卻、取樣、檢測的漫長(cháng)等待；而連續制造通過(guò)微通道反應器等設備實(shí)現物料的動(dòng)態(tài)流動(dòng)，反應溫度、壓力、流速等參數實(shí)時(shí)調控，將原本需要數周的生產(chǎn)周期壓縮至幾十小時(shí)。以心血管藥物合成工藝為例，連續化改造后不僅反應效率提升30%，每公斤產(chǎn)品的能耗成本更是直降25%，這種效率優(yōu)勢在集采壓價(jià)成為常態(tài)的今天顯得尤為珍貴。
政策風(fēng)向進(jìn)一步推高了行業(yè)熱情，國家藥監局藥品審評中心（CDE）2023年發(fā)布的《化藥口服固體制劑連續制造技術(shù)指導原則》，為技術(shù)落地提供了清晰的監管路徑。地方政府的創(chuàng )新實(shí)踐也為連續制造做了示范，深圳“工業(yè)上樓”模式將生產(chǎn)設備垂直分布在高層廠(chǎng)房，通過(guò)立體化布局實(shí)現連續制造的物理空間優(yōu)化，這種“向天空要效率”的做法正在長(cháng)三角、珠三角等土地資源緊張區域快速復制。
設備國產(chǎn)化率低、工藝驗證復雜、監管審批周期長(cháng)，這些硬骨頭該怎么啃？
當行業(yè)為連續制造描繪美好藍圖時(shí)，車(chē)間里的工程師們正在與現實(shí)的“攔路虎”搏斗。走進(jìn)任何一家轉型中的藥企，都能聽(tīng)到類(lèi)似的抱怨：“進(jìn)口反應器價(jià)格夠買(mǎi)套商品房，國產(chǎn)設備又不敢用在主力產(chǎn)品線(xiàn)上?！蹦壳拔⑼ǖ婪磻?、連續層析系統等核心裝備的國產(chǎn)化率不足30%，康寧、賽多利斯等外企仍然把控著(zhù)高端市場(chǎng)。這種困境不僅關(guān)乎技術(shù)差距，比如某國產(chǎn)設備商研發(fā)的微反應器精度已達國際水平，但藥企寧愿支付三倍價(jià)格采購進(jìn)口設備，只為規避工藝驗證時(shí)的潛在風(fēng)險,這種信任赤字比技術(shù)短板更難跨越。
質(zhì)量管控體系的重構則是另一場(chǎng)靜默革命。傳統批次生產(chǎn)依賴(lài)終端產(chǎn)品檢測，好比期末考試的“一考定終身”；連續制造卻要求實(shí)時(shí)監控每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節，相當于在流水線(xiàn)上安裝數百個(gè)攝像頭進(jìn)行全程直播。東富龍推出的智能連續生產(chǎn)線(xiàn)集成了近紅外光譜、激光粒度儀等過(guò)程分析工具，理論上能實(shí)現混合均勻度、水分含量的毫秒級監測。但實(shí)際操作中，南方梅雨季的濕度波動(dòng)就曾導致傳感器頻繁誤報，暴露出現有算法對復雜工況的適應短板。這種“機器認為不合格，老師傅覺(jué)得沒(méi)問(wèn)題”的認知沖突，正在倒逼質(zhì)量控制從經(jīng)驗主義向數據驅動(dòng)轉型。
政策鼓勵與審批現實(shí)的溫差，讓不少藥企在轉型路上躊躇不前。美國FDA雖在2015年就批準了首個(gè)連續制造藥物，但強生將HIV藥物Prezista轉為連續生產(chǎn)仍耗費五年時(shí)間，期間進(jìn)行的2000多次工藝驗證足以讓中小藥企望而卻步。國內監管部門(mén)展現出更大魄力，CDE允許采用動(dòng)態(tài)控制策略，即生產(chǎn)工藝參數可在一定范圍內實(shí)時(shí)調整，這相當于給連續制造開(kāi)了綠色通道。但企業(yè)擔憂(yōu)的是：工藝變更后的穩定性試驗是否仍需耗時(shí)半年？當“快速調整”的技術(shù)優(yōu)勢遇上“按部就班”的審評體系，這種制度性摩擦可能抵消技術(shù)創(chuàng )新的先發(fā)優(yōu)勢。
困境催生創(chuàng )新
面對重重阻礙，行業(yè)探索者正從不同維度撕開(kāi)突破口。海正藥業(yè)投入1.7億元打造的數字化工廠(chǎng)頗具代表性：通過(guò)將合成生物學(xué)與連續制造深度融合，實(shí)現從原料投料到成品包裝的全程無(wú)人化操作。其立體物流設計反應器與純化系統通過(guò)垂直管道直連，物料轉運耗時(shí)歸零，這種空間換效率的思維為土地資源受限的企業(yè)提供了新解法?？鐕揞^的打法則是技術(shù)生態(tài)輸出，康寧公司在張江建立的連續流創(chuàng )新中心采用“技術(shù)超市”模式，藥企帶著(zhù)分子式前來(lái)，48小時(shí)內即可獲得定制化的小試工藝方案，這種“交鑰匙”服務(wù)正在降低企業(yè)的試錯門(mén)檻。
東富龍倡導的“上下樓即上下游”模式，把設備商、藥企、高校整合在同一產(chǎn)業(yè)園，曾經(jīng)需要跨省協(xié)調的技術(shù)攻關(guān)，現在變成樓上樓下的即時(shí)協(xié)作。園區管理者對此的總結頗為精辟：“現在拼的不是誰(shuí)設備先進(jìn)，而是誰(shuí)能把創(chuàng )新要素擰成一股繩?！?/p>
展望未來(lái)，這場(chǎng)變革可能會(huì )比預期走得更遠。諾和諾德用連續灌流技術(shù)把細胞密度做到傳統批次的五倍，這給生物藥領(lǐng)域扔了顆深水炸彈。站在行業(yè)轉型的十字路口，每個(gè)參與者都在尋找自己的破局點(diǎn)。設備商在攻關(guān)“卡脖子”技術(shù)的同時(shí)，開(kāi)始提供工藝開(kāi)發(fā)服務(wù)；藥企一邊組建跨學(xué)科的連續制造團隊，一邊投資數字化基礎設施；監管部門(mén)嘗試制定更多更便利的政策為新工藝開(kāi)綠燈。
從更宏觀(guān)的視角來(lái)看，連續制造的推廣將推動(dòng)制藥行業(yè)從“高能耗、高污染”向“低碳、環(huán)?！鞭D型。這不僅是行業(yè)的責任，也是其在全球綠色經(jīng)濟浪潮中的必然選擇。正如當年汽車(chē)行業(yè)從燃油車(chē)向電動(dòng)車(chē)轉型的初期階段，制藥行業(yè)的連續制造轉型注定是一場(chǎng)漫長(cháng)的馬拉松，而非百米沖刺。
說(shuō)到底，連續制造帶來(lái)的不僅是車(chē)間里機器的轟鳴聲改變，也是整個(gè)行業(yè)認知框架的刷新。它迫使企業(yè)重新思考三個(gè)根本問(wèn)題：如何定義藥品質(zhì)量，如何衡量生產(chǎn)效率，如何構建競爭優(yōu)勢。那些率先完成這種認知迭代的企業(yè)，或許會(huì )在未來(lái)十年制藥業(yè)的版圖重塑中，搶到最肥沃的生存之地。
參考來(lái)源：
[1]葛淵源, 曹輝, 胡彥臣, 王亞敏, 胡迪. 連續制造技術(shù)的監管策略及挑戰J. 中國醫藥工業(yè)雜志, 2022(06): 904-911.
[2]BOSTIJN N, VAN R J, VANBILLEMONT B. Continuous manufacturing of a pharmaceutical cream: Investigating continuous powder dispersing and residence time distribution (RTD)J. Eur J Pharm Sci, 2019,132:106-117.
作者簡(jiǎn)介：@Aiden，就職于國內某制藥設備公司，擁有8年制藥行業(yè)生產(chǎn)端核心經(jīng)驗，專(zhuān)注于連續制造工藝優(yōu)化與設備國產(chǎn)化突破。致力于固體制劑、無(wú)菌灌裝等核心設備的工藝改進(jìn)與智能化升級，主導車(chē)間設備選型及驗證項目，涵蓋粉體工程、自動(dòng)化控制系統等關(guān)鍵領(lǐng)域，助力制藥行業(yè)綠色轉型與技術(shù)革新。
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