近日，強生備受矚目的bota-vec療法在三期臨床試驗中折戟，使其重重跌在了AAV基因治療的高光舞臺上。
1.三期臨床失敗
近日，在基因治療領(lǐng)域高歌猛進(jìn)的強生近日遭遇重大挫折。其備受期待的AAV基因療法bota-vec在治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）的III期LUMEOS研究中，未能達到改善患者視覺(jué)導航能力的主要終點(diǎn)。這一結果不僅使這款曾獲FDA快速通道、孤兒藥雙重認證的明星療法前途未卜，更給基因治療領(lǐng)域敲響警鐘。
作為潛在同類(lèi)首 創(chuàng )的針對XLRP的基因療法，bota-vec采用腺相關(guān)病毒載體遞送視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調節劑（RPGR）基因，旨在修復導致該疾病的基因缺陷。XLRP作為一種主要影響男性?xún)和暮币?jiàn)遺傳眼病，以進(jìn)行性光感受器退化為特征，最終導致完全失明。目前全球約有數十萬(wàn)名患者亟需有效療法，bota-vec的臨床失利使這一群體再度陷入治療困境。
回溯該療法的研發(fā)歷程，強生與MeiraGTx的戰略合作曾被視為行業(yè)典范。2023年12月下旬，強生豪擲4.15億美元完成對bota-vec的全球權益收購，其中包含6500萬(wàn)美元首付款。然而III期臨床數據公布后，MeiraGTx股價(jià)應聲下跌11.03%，這起“雙贏(yíng)”交易正面臨價(jià)值重估。
LUMEOS III研究共納入95例患者（含少數女性患者），其中58名患者接受了低劑量或高劑量的bota-vec，在對所有接受bota-vec治療的患者的匯總分析中，該試驗的患者在視覺(jué)上通過(guò)虛擬迷宮的能力改善的主要終點(diǎn)未達預期，但在視網(wǎng)膜敏感度等次要指標上的積極趨勢，暗示著(zhù)該療法或許存在靶點(diǎn)有效性。目前強生正在分析全部數據，同時(shí)評估戰略方案和后續計劃。
2.MNC紛紛退出
基因治療曾被譽(yù)為“醫學(xué)的未來(lái)”，但現實(shí)遠比理想骨感。近年來(lái)，各大MNC在A(yíng)AV基因治療領(lǐng)域的退出潮引發(fā)了行業(yè)關(guān)注。
2021年5月，渤健針對XLRP的基因療法XIRIUS在II/III期試驗中失敗，盡管該療法通過(guò)AAV8載體遞送RPGR基因以修復突變，但患者視力未顯著(zhù)改善，導致其收購Nightstar Therapeutics后的戰略布局受挫。
無(wú)獨有偶，武田也在2023年終止與JCR制藥的AAV基因治療合作，并砍掉18項早期管線(xiàn)，將資源轉向腫瘤、神經(jīng)疾病等核心領(lǐng)域。其決策背后是凈利潤腰斬（2024年降至1441億日元）及專(zhuān)利到期壓力，迫使公司聚焦短期收益明確的項目。
2025年2月，輝瑞同樣停止了其B型血友病基因療法Beqvez的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。這款療法于2024年4月獲批，定價(jià)350萬(wàn)美元，但上市10個(gè)月無(wú)患者接受商業(yè)治療。2024年底，輝瑞還終止了與Sangamo合作的A型血友病基因療法giroctocogene fitelparvovec的研發(fā)。短短一年內，這家制藥巨頭徹底退出了基因治療領(lǐng)域。
輝瑞并非孤例。幾乎在同一時(shí)間，羅氏對其2019年豪擲43億美元收購的基因治療公司Spark Therapeutics進(jìn)行“根本性重組”，裁掉337名員工，剩余團隊并入母公司。Vertex制藥則公開(kāi)宣布，未來(lái)不再使用AAV（腺相關(guān)病毒）作為基因治療的遞送載體，理由是免疫原性風(fēng)險和生產(chǎn)工藝的復雜性。
更令人唏噓的是藍鳥(niǎo)生物的命運。這家曾經(jīng)風(fēng)光無(wú)限的基因治療先驅?zhuān)蓛r(jià)在2018年一度飆升至每股230美元，市值逼近300億美元。然而，由于產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)展緩慢、治療費用高昂（如Zynteglo定價(jià)280萬(wàn)美元）以及安全性爭議，公司最終在2025年2月以2900萬(wàn)美元的“白菜價(jià)”被私募巨頭凱雷（Carlyle）收購。
3.何去何從？
自20世紀60年代被發(fā)現以來(lái)，腺相關(guān)病毒（AAV）憑借其低致病性、長(cháng)期表達潛力和組織靶向性等優(yōu)勢，逐漸成為基因治療領(lǐng)域的核心載體工具。2012年，全球首個(gè)AAV基因療法Glybera在歐盟獲批，標志著(zhù)這一技術(shù)從實(shí)驗室走向臨床應用的重大突破。
截至2025年，全球已有9款AAV療法獲批上市，覆蓋罕見(jiàn)遺傳病、血液系統疾病及眼科疾病等多個(gè)領(lǐng)域。
在已上市藥物中，諾華針對SMA的AAV基因藥物Zolgensma，在2021年實(shí)現了約13.51億美元的銷(xiāo)售額，并在隨后幾年均保持超10億美元的年銷(xiāo)售額，成為首 款該類(lèi)別的重磅藥物。
在國內，2025年4月信念醫藥信玖凝的獲批，不僅填補了國內體內基因療法的空白，更將中國推入全球基因治療第一梯隊。然而，隨著(zhù)技術(shù)瓶頸的暴露、新興遞送系統的崛起以及產(chǎn)業(yè)格局的劇變，AAV基因療法正面臨前所未有的挑戰與轉型壓力。
表1 全球獲批上市的AAV基因療法
數據來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)數據整理
過(guò)去十年，AAV基因療法經(jīng)歷了快速的技術(shù)迭代與產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。全球范圍內，針對AAV衣殼蛋白的定向進(jìn)化、組織特異性啟動(dòng)子優(yōu)化以及規?；a(chǎn)工藝的改進(jìn)，顯著(zhù)提升了其安全性與遞送效率。在中國，政策支持與資本涌入催生了超過(guò)50家AAV基因療法企業(yè)，截至2025年4月已有50款藥物獲批IND，部分管線(xiàn)進(jìn)入III期臨床。
然而，這種繁榮背后潛藏著(zhù)技術(shù)路線(xiàn)的根本性矛盾，AAV面臨著(zhù)包括免疫原性導致的預存抗體問(wèn)題、最大4.7kb的基因載荷限制，以及高昂的病毒載體生產(chǎn)成本的固有缺陷，隨著(zhù)臨床試驗規模的擴大逐漸暴露。
AAV的局限性為新型遞送技術(shù)提供了發(fā)展契機。以脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、聚合物載體和外泌體為代表的非病毒遞送系統，憑借其低免疫原性、大載荷能力和可重復給藥優(yōu)勢，迅速獲得行業(yè)關(guān)注。
mRNA疫苗在新冠大流行中的成功驗證了LNP技術(shù)的臨床可行性，其規?；a(chǎn)成本低，形成強大的示范效應。數據顯示，到2028年，AAV在基因治療管線(xiàn)中的占比可能從當前的41%降至20%，而LNP和聚合物載體的占比將從6%躍升至28%。這種技術(shù)路線(xiàn)的轉移已同步體現在企業(yè)戰略調整中，Vertex逐步將重心轉向CRISPR細胞療法，并與Orna合作開(kāi)發(fā)環(huán)狀RNA-LNP平臺；國內頭部企業(yè)也開(kāi)始布局mRNA-LNP聯(lián)合基因編輯技術(shù)，試圖繞過(guò)AAV的專(zhuān)利壁壘。
基因治療正站在從“技術(shù)狂熱”到“理性發(fā)展”的歷史節點(diǎn)。一方面，AAV療法開(kāi)發(fā)者需突破現有技術(shù)框架，例如通過(guò)工程化衣殼降低免疫原性、開(kāi)發(fā)分裂載體解決載荷限制，或建立模塊化生產(chǎn)平臺降低成本；另一方面，企業(yè)必須重新評估適應癥選擇策略，從超罕見(jiàn)病轉向患者基數更大的疾病領(lǐng)域，并通過(guò)臨床研究數據驗證長(cháng)期療效。
4.結語(yǔ)
強生的挫敗，折射出AAV基因療法黃金時(shí)代的陣痛，基因治療的未來(lái)，或許不再獨屬于A(yíng)AV，但這場(chǎng)探索仍將書(shū)寫(xiě)醫學(xué)的下一篇章。
參考資料：
1.藥智數據
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-gene-therapy-fails-improve-visual-navigation-late-stage-rare-eye-disease-trial
3.各大企業(yè)官網(wǎng)、各種公開(kāi)資料等
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