近日，ARVINAS與輝瑞宣布，已向美國FDA提交了Vepdegestrant的新藥上市申請，用于治療ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者。這是全球首個(gè)申報上市的PROTAC藥物。
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）作為新一代靶蛋白降解分子，以精妙的"分子三明治"結構重塑了藥物設計的邊界。PROTAC分子通過(guò)連接子，一端靶向目標靶蛋白，另一端結合E3泛素連接酶，給靶蛋白添加上泛素化標簽，巧妙利用泛素-蛋白酶體系統降解靶蛋白。
PROTAC因為其獨特的作用機制而成為創(chuàng )新藥研發(fā)的熱門(mén)研究方向，尤其是針對不可成藥的靶點(diǎn)，受到業(yè)界廣泛關(guān)注，被認為是突破當前小分子藥物研發(fā)瓶頸最有希望的新技術(shù)之一。
圖1 PROTAC介導的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的機制圖片
來(lái)源：doi:10.3390/molecules28093698
歷史演進(jìn)，
從實(shí)驗室探索到臨床突破
自2001年Crews團隊合成首個(gè)MetAP2降解PROTAC以來(lái)，該領(lǐng)域歷經(jīng)“肽基時(shí)代”到“全小分子革命”的范式轉變。早期基于多肽的PROTAC雖具靶向優(yōu)勢，卻因分子量過(guò)大、肽鍵不穩定等缺陷，導致存在合成和純化等諸多問(wèn)題。隨后研究者采取“全小分子”的PROTAC設計，“全小分子”P(pán)ROTAC通過(guò)小分子配體去募集目標蛋白和E3泛素連接酶，快速靶向降解目標蛋白，并且分子有更好的穩定性、細胞滲透性和可合成性。
2019年，Crews創(chuàng )立的公司ARVINAS開(kāi)發(fā)的用于治療前列腺癌的雄激素受體PROTAC全球首次開(kāi)展臨床試驗，由此開(kāi)啟臨床轉化紀元。
如今，Vepdegestrant申報上市，標志著(zhù)靶向蛋白降解技術(shù)從概念驗證走向臨床應用的重大突破。
藥智數據顯示，截至目前，除Vepdegestrant外，全球已有已有超過(guò)270款PROTAC新藥處于研發(fā)階段，其中33款正處于臨床階段，昭示著(zhù)這一領(lǐng)域的蓬勃生機。
圖2 PROTAC藥物全球研發(fā)進(jìn)展狀況數據
來(lái)源：藥智數據
代謝迷局，
PROTAC研發(fā)的隱秘挑戰
PROTAC雖然在成藥性方面具有眾多優(yōu)勢，但是基于新型的作用機制，完全采用小分子藥物的臨床前開(kāi)發(fā)策略存在很多風(fēng)險，2023年國際藥物開(kāi)發(fā)創(chuàng )新與質(zhì)量聯(lián)盟(IQ)靶向蛋白降解劑小組做了一項調查，針對18家研發(fā)靶向蛋白降解藥物的企業(yè)，分析在臨床前開(kāi)發(fā)階段大家公認的重要研發(fā)問(wèn)題（圖3）。
圖3 全球PROTAC研發(fā)關(guān)鍵挑戰分布圖圖片
來(lái)源：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643
大部分企業(yè)認為理化性質(zhì)為重要研究?jì)热?，并且均進(jìn)行了評估研究；其余問(wèn)題均與PROTAC的安全性研究有關(guān)，百分之七十五的企業(yè)認為PROTAC以及代謝物的脫靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企業(yè)沒(méi)有進(jìn)行評估研究，可能是由于缺乏有效的評估方法，就像沙利度胺對胎兒的致畸性一樣，脫靶效應在非臨床毒性研究中不易檢測和跟蹤。
PROTAC的代謝特征以及代謝產(chǎn)物的研究比小分子的代謝研究更復雜，PROTAC結構中的E3連接酶的種類(lèi)、POI配體的穩定性、linker的長(cháng)度、連接位點(diǎn)以及剛柔性的變化均會(huì )影響PROTAC的代謝，因此研究PROTAC分子的代謝特征以及代謝產(chǎn)物時(shí)，不能簡(jiǎn)單基于其各部分配體代謝特征的加合。
代謝解碼，
從實(shí)驗探索到智能預測
Goracci團隊2020年在《Journal of Medicinal Chemistry》的開(kāi)創(chuàng )性研究揭示了PROTAC代謝的復雜圖景：連接子構型、配體穩定性、空間剛性等要素共同編織成精密代謝網(wǎng)絡(luò )。
研究顯示，縮短連接子長(cháng)度或引入剛性結構單元（如聯(lián)苯基團）可顯著(zhù)提升代謝穩定性，這一發(fā)現與optADMET成藥性預測平臺的算法推演高度吻合（圖4）。該平臺通過(guò)深度學(xué)習模型，可以預測代謝穩定性以及代謝產(chǎn)物和產(chǎn)物比例等關(guān)鍵參數。
圖4 optADMET平臺對連接子結構優(yōu)化的代謝穩定性預測圖片
來(lái)源：optADMET成藥性預測平臺
PROTAC分子作為一類(lèi)新的化合物分子，整體分子的代謝產(chǎn)物與單獨各部分的代謝產(chǎn)物差別非常大。以下圖5分子的代謝為例，文獻研究得出PROTAC的代謝產(chǎn)物主要集中在linker。我們利用optADMET成藥性預測平臺進(jìn)行預測，與文獻基本一致，結果見(jiàn)圖6。
圖5 目標PROTAC分子結構示意圖圖片
來(lái)源：DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00793
圖6 optADMET成藥性預測平臺預測結果圖片
來(lái)源：optADMET成藥性預測平臺
可以看到，利用optADMET成藥性預測平臺可以快速預知PROTAC的代謝特征，預知代謝風(fēng)險。
天智藥成科技（重慶）有限公司自主研發(fā)的optADMET成藥性預測平臺，是一款功能強大的分子成藥性預測工具，能夠為新藥小分子提供吸收、分布、代謝、排泄、毒性等160多項參數的預測服務(wù)，讓您的新藥設計更高效。
參考文獻
1.doi:10.3390/molecules28093698
2.DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643
3.DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00793
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