在藥物研發(fā)的浩瀚星空中，極性表面積（PSA）如同一顆璀璨的明星，引領(lǐng)著(zhù)科學(xué)家們探索新藥分子的奧秘。作為分子表面極性部分的面積總和，PSA不僅關(guān)乎化合物的多個(gè)成藥性性質(zhì)，更是藥物化學(xué)優(yōu)化過(guò)程中的重要指導因素。
在早期的定量結構-活性關(guān)系研究文獻中，Van de Waterbeemd和Kansy首次將PSA（極性表面積）概念用于預測吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADMET）相關(guān)性質(zhì)。后續有研究者Palm以及同事提出動(dòng)態(tài)PSA（PSAd），但是計算PSAd非常耗時(shí)。Kelder等創(chuàng )造了靜態(tài)PSA，計算更快，并通過(guò)驗證PSAd與單構象PSA值之間存在極好的相關(guān)性（r2=0.956）。2000年Ertl及其同事發(fā)表了他們的計算拓撲PSA的方法：TPSA。TPSA計算非?？?，每秒可以處理數千種化合物，這使得在合理的時(shí)間內對極其龐大的（虛擬）集合進(jìn)行分析成為可能?？焖偌由掀錅蚀_性，使得TPSA成為大多數研究人員進(jìn)行PSA計算的首選方法。
TPSA到底與化合物的成藥性有什么關(guān)系呢？讓我們通過(guò)幾個(gè)生動(dòng)的案例來(lái)一探究竟！
>>TPSA與腸道細胞滲透性和血腦屏障滲透性具有線(xiàn)性關(guān)系
通過(guò)2023年文獻《Design Principles for Balancing Lipophilicity and Permeability in beyond Rule of 5 Space》中分享的27個(gè)化合物進(jìn)行分析，采用optADMET的“圖例顯示”功能，呈現出TPSA與Caco-2細胞滲透性、Peff細胞滲透性和LogBB血腦屏障滲透性有明顯的負相關(guān)性（圖1）。這一規律表明：降低TPSA值可顯著(zhù)提升化合物的膜穿透能力。
圖1 TPSA分別與Caco-2、Peff、LogBB相關(guān)性
圖片來(lái)源：AI成藥性預測平臺(optADMET)
>>TPSA在篩選一個(gè)良好口服生物利用度的化合物中發(fā)揮著(zhù)重要作用
默克的科學(xué)家在開(kāi)發(fā)治療偏頭痛的CGRP受體拮抗時(shí)，結合PSA作為膜滲透性的指標參數，成功設計出了口服生物可用的螺環(huán)羥基脲降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）拮抗劑。這一成果，不僅驗證了TPSA在新藥研發(fā)中的重要作用，更為其他藥物的研發(fā)提供了寶貴的借鑒。圖2為研究過(guò)程中的三個(gè)重點(diǎn)化合物，化合物9為高通量篩選出的Hits，通過(guò)減少PSA增加良好口服吸收的可能性，獲得臨床候選化合物8。optADMET預測數據顯示，化合物8的TPSA明顯低于化合物9，膜滲透性參數Caco-2和MDCK明顯升高，小腸滲透性Peff也明顯升高，說(shuō)明較低的TPSA與良好的膜滲透性有關(guān)。
圖2 化合物8、化合物9、化合物10的活性、PSA以及口服可能性的對比圖
圖片來(lái)源：參考文獻[1]
圖3 optADMET對于化合物8、化合物9、化合物10成藥性性質(zhì)結果預測
圖片來(lái)源：AI成藥性預測平臺(optADMET)
>>PSA可助力獲得高血腦屏障滲透性的EGFR變體抑制劑
近60%的膠質(zhì)母細胞瘤表達表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）變體，然而目前獲批的EGFR抑制劑都無(wú)法通過(guò)血腦屏障（BBB）?？茖W(xué)家們通過(guò)降低TPSA，成功獲得了高透腦性高活性的候選化合物JCN037。這一發(fā)現，為治療膠質(zhì)母細胞瘤等腦部疾病提供了新的希望。
圖4 optADMET對于erlotinib、lapatinib、JCN037的成藥性性質(zhì)結果預測，JCN037的TPSA明顯降低，LogBB明顯升高
圖片來(lái)源：AI成藥性預測平臺(optADMET)
圖5 erlotinib、lapatinib和JCN037血腦滲透性試驗數值
圖片來(lái)源：參考文獻[3]
作為化合物的分子特征描述符，PSA與化合物的滲透、吸收以及血腦屏障滲透性有直接的關(guān)系。與其他深奧的計算衍生描述符相比，PSA的一大優(yōu)勢在于化學(xué)家很容易通過(guò)改變化合物來(lái)調整其值。此外，PSA計算方便快速，已經(jīng)成為藥物化學(xué)家設計分子時(shí)不可或缺的工具。
然而，我們也要清醒地認識到，僅靠PSA達到一個(gè)理想的值并不能保證藥物設計的成功。藥物研發(fā)是一個(gè)復雜而漫長(cháng)的過(guò)程，需要綜合考慮多種因素。因此，在藥物設計的過(guò)程中，我們不僅要關(guān)注PSA等分子性質(zhì)，還要結合其他因素如logP、logD和酸堿解離常數（pKa）等進(jìn)行綜合評估。
通過(guò)各種方式評估化合物的成藥性是藥物發(fā)現過(guò)程的關(guān)鍵步驟。目前，藥物研究科學(xué)家們普遍認為，成藥性質(zhì)的篩選應該在藥物發(fā)現的早期階段進(jìn)行（最好與功效篩選同時(shí)進(jìn)行），以指導藥物化學(xué)家和項目團隊順利通過(guò)hit-to-lead和lead優(yōu)化階段。
天智藥成團隊開(kāi)發(fā)的optADMET成藥性預測平臺是一款功能強大的分子成藥性預測工具，利用人工智能預測模型從分子結構出發(fā)全面呈現出一種新化學(xué)物質(zhì)的潛在A(yíng)DMET成藥性參數：從簡(jiǎn)單的物理化學(xué)性質(zhì)（如氫鍵能力、分子質(zhì)量、溶解度和親脂性等）到完整的ADMET參數預測（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布體積和半衰期等），能夠為新藥小分子提供吸收、分布、代謝、排泄、毒性等160多項參數的預測服務(wù)，讓您的新藥設計更高效。
參考文獻：
[1]What has polar surface area ever done for drug discovery?
[2]High-Throughput SFC-MS/MS Method to Measure EPSA and Predict Human Permeability.
[3]Development of a Potent Brain-Penetrant EGFR Tyrosine KinaseInhibitor against Malignant Brain Tumors
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