圍繞DLL3（Delta樣配體3）靶點(diǎn)的競爭，日趨激烈，已經(jīng)從雙抗進(jìn)入到三抗時(shí)代。
羅氏的RO7616789、默沙東的MK-6070，都是已進(jìn)入臨床階段的靶向DLL3的三抗。
如今，國內企業(yè)也在加入這場(chǎng)競爭。在今年的ASCO大會(huì )上，澤璟制藥的DLL3三特異性抗體藥物ZG006引發(fā)了市場(chǎng)關(guān)注。
ZG006能否成功尚不得而知，但它仍然預示著(zhù)，隨著(zhù)市場(chǎng)對DLL3靶點(diǎn)興趣度的增加，對技術(shù)和理念的要求也將變得更高。
三抗的野心
DLL3靶點(diǎn)的熱度，是由雙抗帶動(dòng)起來(lái)的，其中的主角是安進(jìn)的Tarlatamab。2024年5月16日，FDA加速批準了Tarlatamab用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者。
相比TCE，三抗則通過(guò)“共刺激”或“多價(jià)結合”的設計，試圖在穩定安全性的前提下提高抗腫瘤療效。
從分子結構上看，ZG006是一種靶向CD3與兩個(gè)不同DLL3表位的三特異性抗體。其設計理念在于，通過(guò)不同DLL3表位的識別實(shí)現雙位點(diǎn)識別。在此基礎上，抗CD3結合T細胞，將T細胞拉近腫瘤細胞，并利用T細胞特異性殺傷腫瘤細胞。
這樣的藥物設計使得在低表達腫瘤背景下也能形成穩定的整合。ZG006的“雙重靶向+單點(diǎn)激活”設計在穩定安全性的前提下提高療效，同時(shí)降低非特異性T細胞活化風(fēng)險。
除了澤璟制藥的ZG006，羅氏的RO7616789以及默沙東的MK-6070都是已進(jìn)入臨床階段的靶向DLL3的三特異性抗體。
其中，MK-6070是默沙東斥資6.8億美金收購Harpoon Therapeutics，所獲得的一款靶向DLL3/CD3/Ablumin的三抗。
與ZG006不同的是，其靶向DLL3的抗體為納米抗體，結合CD3的抗體為scFv形式，而Ablumin的加入目的是為了延長(cháng)半衰期。
未來(lái)誰(shuí)能脫穎而出
三抗能否脫穎而出還不得而知，但充分說(shuō)明了市場(chǎng)對于DLL3的期待。
DLL3作為一種Notch抑制配體，其過(guò)表達可促進(jìn)小細胞肺癌細胞的生長(cháng)及遷移侵襲能力，還參與影響腫瘤對鉑類(lèi)化療的耐藥性。
超過(guò)80%的SCLC和其他高級神經(jīng)內分泌癌（NEC）細胞表面過(guò)表達DLL3蛋白，這種與正常細胞差異表達及定位特征使其成為SCLC的重要治療靶點(diǎn)。
考慮到SCLC當前有效療法稀缺，自然也會(huì )吸引藥企不斷入局。在DLL3靶點(diǎn)上，不僅有TCE的競爭， ADC的表現同樣不可忽視
提到DLL3的ADC藥物，都會(huì )想到艾伯維的Rova-T。早期臨床研究結果出色，使其直接跳過(guò)二期臨床開(kāi)展大規模的三期實(shí)驗，但最終未能成功闖關(guān)。
艾伯維58億美元的教訓，并沒(méi)有阻擋DLL3在A(yíng)DC領(lǐng)域的前進(jìn)。
就在今年5月16日，恒瑞醫藥登記了一項DLL3 ADC藥物SHR-4849，并宣布啟動(dòng)一項聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在惡性實(shí)體瘤患者的多中心、開(kāi)放標簽的二期臨床研究。在早期臨床試驗中，11位可評估的SCLC患者中，SHR-4849取得73%的客觀(guān)緩解率（ORR），且安全性較好。
再鼎醫藥的DLL3 ADC藥物ZL-1310同樣表現喜人。剛剛落幕的ASCO 2025大會(huì )上，再鼎醫藥公布了ZL-1310治療ES-SCLC全球1a/1b期臨床數據。在74例可評估患者中，ORR達67%，并在22例存在腦轉移患者中觀(guān)察到68%的ORR。
可以說(shuō)，在DLL3這個(gè)“老”靶點(diǎn)上，技術(shù)迭代帶來(lái)的驚喜會(huì )一直存在。當然，對于部分入局者來(lái)說(shuō)，如果實(shí)力不夠，也可能意味著(zhù)被淘汰。
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