近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）首次公開(kāi)完整回復函（CRL）數據庫，披露了2020-2024年的202張CRL。這一舉措意義深遠，以往藥企在藥品審批過(guò)程中如同在迷宮中摸索，對于審批被拒原因難以全面準確了解，而此次大量CRL的公開(kāi)，使藥品未獲批的原因及建議詳細呈現，為整個(gè)生物醫藥行業(yè)提供了寶貴的學(xué)習樣本和經(jīng)驗教訓，極大地提升了審批過(guò)程的透明度。在這202張CRL中，眾多藥企出海的困境和問(wèn)題隨之浮現，尤其是中國藥企，在走向國際市場(chǎng)的道路上，面臨著(zhù)諸多挑戰，從生產(chǎn)環(huán)節的合規性，到臨床試驗設計的合理性，再到生物分析方法的科學(xué)性，任何一個(gè)環(huán)節的疏漏都可能成為藥品獲批的阻礙。

       一、202張CRL全景，三大問(wèn)題凸顯

       對這202張CRL進(jìn)行深入分析后，發(fā)現藥企在藥品審批過(guò)程中主要面臨三大類(lèi)問(wèn)題，這些問(wèn)題猶如三道難以跨越的鴻溝，橫亙在藥企出海的道路上。這三大問(wèn)題分別是生產(chǎn)黑洞、臨床設計脫節和生物分析硬傷。它們相互交織，共同影響著(zhù)藥品能否順利獲批上市，也為中國藥企敲響了警鐘，在國際化進(jìn)程中，必須高度重視并妥善解決這些問(wèn)題。

       生產(chǎn)黑洞：40%栽在生產(chǎn)

       在這202張CRL中，生產(chǎn)問(wèn)題成為導致藥品審批被拒的首要因素，占比高達40%。這一數據直觀(guān)地反映出生產(chǎn)環(huán)節在藥品研發(fā)和審批過(guò)程中的關(guān)鍵地位，一旦生產(chǎn)出現問(wèn)題，藥品上市之路便會(huì )困難重重。

       以Immunomedics的Trodelvy為例，這款如今價(jià)值200億美元的重磅ADC藥物，在2019年1月收到CRL，原因是生產(chǎn)問(wèn)題。FDA在對其生產(chǎn)設施進(jìn)行檢查時(shí)，發(fā)現了“令人反感的條件”，雖然具體細節大部分被刪減，但可以確定的是，這些生產(chǎn)問(wèn)題對藥物的質(zhì)量和安全性產(chǎn)生了嚴重影響，導致Trodelvy的上市進(jìn)程延遲了兩年之久。這不僅給企業(yè)帶來(lái)了巨大的時(shí)間和經(jīng)濟成本損失，也讓患者無(wú)法及時(shí)受益于這款創(chuàng )新藥物。

       Checkpoint公司的PD-L1抗體cosibelimab也因生產(chǎn)問(wèn)題折戟。2023年12月，FDA對其生物制劑許可申請（BLA）發(fā)出CRL，拒批決定主要源于對其CDMO企業(yè)三星生物的生產(chǎn)檢查。在檢查中發(fā)現了諸多生產(chǎn)缺陷，這些缺陷影響了數據的可靠性，進(jìn)而導致無(wú)法確定cosibelimab的生產(chǎn)工藝和整體控制策略是否足夠支持其獲批上市。盡管cosibelimab在臨床數據包、安全性以及說(shuō)明書(shū)方面沒(méi)有問(wèn)題，但生產(chǎn)環(huán)節的短板使其上市計劃受阻。這也提醒了藥企，在選擇CDMO合作伙伴時(shí)，必須嚴格考察其生產(chǎn)能力和質(zhì)量控制體系，確保生產(chǎn)過(guò)程符合FDA的嚴格標準。

       臨床設計脫節：優(yōu)勢證明難題

       臨床設計的合理性和有效性是藥品獲批的關(guān)鍵因素之一。在眾多CRL中，臨床設計脫節的問(wèn)題也較為突出，康方生物的PD-1抗體AK105便是一個(gè)典型案例。

2024年1月，康方生物的AK105收到CRL，原因是臨床治療方案發(fā)生變化，相對于現有療法無(wú)法證明有意義的臨床優(yōu)勢。在轉移性非角化型鼻咽癌患者的治療中，AK105當前的臨床數據未能顯著(zhù)優(yōu)于現有治療方案，這使得其不符合加速批準的條件。FDA建議康方生物開(kāi)展一項多中心隨機臨床試驗，與可接受的標準療法進(jìn)行頭對頭比較，并以無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）作為主要終點(diǎn)，同時(shí)要求入組足夠代表性的美國患者，以進(jìn)一步驗證其臨床療效和安全性。

       這一案例凸顯了在同類(lèi)藥物井噴的當下，證明臨床優(yōu)勢的困難和重要性。隨著(zhù)生物醫藥行業(yè)的快速發(fā)展，同類(lèi)藥物不斷涌現，競爭日益激烈。藥企在開(kāi)展臨床試驗時(shí)，需要更加科學(xué)、嚴謹地設計試驗方案，充分考慮到不同治療方案之間的差異和優(yōu)勢，以確鑿的臨床數據證明其產(chǎn)品的有效性和安全性，才能在激烈的市場(chǎng)競爭中脫穎而出，獲得FDA的認可。

       生物分析硬傷：數據可靠性挑戰

       生物分析方法的準確性和可靠性直接關(guān)系到藥品審批的結果。百奧泰的貝伐珠單抗類(lèi)似藥BAT1706因生物分析硬傷而被拒，為整個(gè)行業(yè)敲響了警鐘。

       2021年11月，BAT1706收到CRL，主要原因是血清樣本生物分析方法驗證沒(méi)有滿(mǎn)足接受標準。在驗證分析BAT1706與歐洲參比藥EU-Avastin濃度的生物分析方法時(shí)，在正常人血清中進(jìn)行的選擇性實(shí)驗數據未達到接受標準，這可能表明存在干擾，影響了對BAT1706和EU-Avastin濃度的準確測量。因此，基于該生物分析方法得到的PK數據不足以支持證明BAT1706與美國參比藥US-Avastin在安全性、純度和效力上無(wú)臨床意義差異，無(wú)法為其獲批提供有力的數據支持。

       這一案例深刻揭示了生物分析數據可靠性對藥物審批的關(guān)鍵作用。在生物類(lèi)似藥的研發(fā)過(guò)程中，精確的生物分析方法是確保與原研藥在質(zhì)量、安全性和有效性上相似的基礎。任何細微的方法缺陷都可能導致數據的不可靠，進(jìn)而影響藥品的審批結果。藥企在進(jìn)行生物分析時(shí)，必須嚴格按照相關(guān)標準和規范進(jìn)行操作，確保每一個(gè)數據的準確性和可靠性，為藥品的獲批提供堅實(shí)的數據保障。

       二、中國藥企出海，三座大山待跨越

       生產(chǎn)合規之殤：中美GMP差異

       生產(chǎn)合規是藥品研發(fā)和審批過(guò)程中的基石，然而，中國藥企在出海過(guò)程中，常常面臨中美GMP差異帶來(lái)的挑戰。中美兩國在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）上存在諸多不同，這成為中國藥企出海的一大雷區。

       在細胞株構建方面，美國對細胞株的來(lái)源、穩定性和特性表征要求極為嚴格，需要詳細的研究資料和數據支持，以確保細胞株在生產(chǎn)過(guò)程中的一致性和可靠性。而中國藥企在這方面的研究和數據積累可能相對不足，導致在申報過(guò)程中無(wú)法滿(mǎn)足FDA的要求。例如，細胞株的穩定性研究需要長(cháng)期跟蹤監測，美國FDA期望看到全面且可靠的數據，以證明細胞株在多代培養過(guò)程中仍能保持其關(guān)鍵特性和生產(chǎn)能力，中國藥企若在這方面存在短板，就容易引發(fā)生產(chǎn)合規問(wèn)題。

       工藝變更控制也是中美GMP差異的一個(gè)重要體現。美國CGMP強調對工藝變更的嚴格控制和管理，任何工藝變更都需要進(jìn)行充分的評估和驗證，并及時(shí)向FDA申報。而中國藥企在工藝變更管理上可能存在流程不夠完善、評估不夠充分的情況。當中國藥企對生產(chǎn)工藝進(jìn)行調整時(shí)，如果未能按照美國FDA的要求進(jìn)行全面的風(fēng)險評估和驗證，就可能被FDA質(zhì)疑生產(chǎn)過(guò)程的穩定性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，從而影響藥品的審批進(jìn)程。

       為了突破這一困境，中國藥企應提前布局FDA審計，深入了解FDA的檢查標準和要求，建立完善的質(zhì)量管理體系，確保生產(chǎn)過(guò)程符合FDA的嚴格規范。在選擇CDMO時(shí)，優(yōu)先選擇具有美歐認證的合作伙伴，這些CDMO通常在質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝和法規合規性方面具有豐富的經(jīng)驗和成熟的體系，能夠幫助中國藥企降低生產(chǎn)風(fēng)險，提高藥品質(zhì)量，增加藥品獲批的成功率。

       臨床策略失誤：前瞻性設計缺失

       臨床策略的制定直接關(guān)系到藥品臨床試驗的成敗和審批結果。以康方生物的PD-1為例，其在鼻咽癌適應癥上的臨床策略失誤，為中國藥企敲響了警鐘。隨著(zhù)PD-1/L1賽道的競爭日益激烈，臨床試驗的前瞻性設計變得尤為重要。

       康方生物的AK105在申報過(guò)程中，由于臨床治療方案的變化，未能證明相對于現有療法的臨床優(yōu)勢，從而遭到FDA的拒絕。這一案例警示中國藥企，在PD-1/L1扎堆的賽道上，必須進(jìn)行科學(xué)、嚴謹的臨床試驗設計。在試驗設計階段，應充分考慮到不同治療方案之間的差異和優(yōu)勢，預設足夠比例的美國患者入組，以確保試驗結果能夠反映產(chǎn)品在美國市場(chǎng)的有效性和安全性。開(kāi)展頭對頭試驗，與現有標準療法進(jìn)行直接比較，以確鑿的數據證明產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢，也是提高藥品獲批概率的關(guān)鍵策略。

       對于新興靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，中國藥企應避免直接將中國數據外推到美國市場(chǎng)。由于不同地區的人種、生活環(huán)境和疾病特征存在差異，中國的數據可能無(wú)法直接適用于美國患者。藥企需要根據美國市場(chǎng)的特點(diǎn)和需求，重新設計臨床試驗方案，開(kāi)展針對性的研究，以獲得美國FDA認可的數據。同時(shí)，加強與國際多中心的合作，開(kāi)展全球臨床試驗，也是提高新興靶點(diǎn)藥物在國際市場(chǎng)認可度的有效途徑。

       注冊路徑偏差：邏輯遞進(jìn)的重要性

       注冊路徑的選擇和執行是藥品獲批的關(guān)鍵環(huán)節之一。生物類(lèi)似藥和改良新藥在注冊過(guò)程中，若出現注冊路徑偏差，就可能導致審批受阻。

       生物類(lèi)似藥的研發(fā)需要嚴格遵循“分析相似性-非臨床-臨床”的遞進(jìn)邏輯。百奧泰的貝伐珠單抗類(lèi)似藥因生物分析方法的缺陷，導致PK數據無(wú)法支持其與原研藥的相似性，最終被FDA拒絕。這表明在生物類(lèi)似藥的研發(fā)中，分析相似性是基礎，只有確保生物分析方法的準確性和可靠性，才能得到可靠的PK數據，進(jìn)而開(kāi)展后續的非臨床和臨床試驗。藥企必須高度重視分析相似性的研究，嚴格按照相關(guān)標準和規范進(jìn)行操作，確保每一個(gè)環(huán)節都符合要求，為藥品的獲批提供堅實(shí)的基礎。

       改良新藥在注冊時(shí)，需警惕505(b)(2)路徑下的適應癥外推風(fēng)險。505(b)(2)路徑是基于已有數據進(jìn)行新藥申請的一種方式，但在適應癥外推時(shí)，需要充分考慮新藥與已有數據之間的相關(guān)性和差異。如果藥企在適應癥外推時(shí)，未能提供充分的科學(xué)依據和數據支持，就可能被FDA質(zhì)疑其安全性和有效性，從而影響藥品的審批結果。藥企在選擇505(b)(2)路徑時(shí)，應謹慎評估適應癥外推的可行性，開(kāi)展必要的研究和驗證，確保新藥在新適應癥上的安全性和有效性得到充分證明。

       三、從CRL到批準，明星藥的重生之路

       雖然眾多藥企在藥品審批過(guò)程中收到CRL，但也有一些明星藥成功實(shí)現“重生”，從被拒到最終獲批，它們的經(jīng)歷為其他藥企提供了寶貴的借鑒經(jīng)驗。

       諾華教科書(shū)級逆轉：分階段解決問(wèn)題

       諾華的Inclisiran是一款備受關(guān)注的降脂藥物，采用小干擾核酸（siRNA）技術(shù)，通過(guò)抑制前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白9（PCSK9）的合成，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，具有每年僅需給藥兩次的優(yōu)勢，為高血脂患者提供了一種便捷有效的治療選擇。

       2020年，Inclisiran因生產(chǎn)問(wèn)題被FDA拒絕批準。在對生產(chǎn)設施的審查中，FDA發(fā)現了不符合規定的條件，這使得Inclisiran的上市之路遭遇重大挫折。面對這一困境，諾華展現出了強大的應對能力和專(zhuān)業(yè)的解決策略。

       諾華迅速拆分CMC問(wèn)題優(yōu)先級，對生產(chǎn)過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節進(jìn)行深入分析和評估，確定了關(guān)鍵問(wèn)題所在。針對這些關(guān)鍵問(wèn)題，分階段提交補充數據，逐步解決FDA提出的疑慮。在工藝測試方面，諾華在兩年內完成了多達2000項工藝測試，通過(guò)大量的數據和實(shí)驗，充分證明了Inclisiran生產(chǎn)工藝的穩定性和可靠性。

       通過(guò)這種有條不紊的解決方式，諾華成功地回應了FDA的關(guān)切，最終使Inclisiran獲得批準上市。這一過(guò)程不僅體現了諾華在技術(shù)研發(fā)和生產(chǎn)管理方面的實(shí)力，也為其他藥企提供了一個(gè)教科書(shū)級別的應對范例。當面臨生產(chǎn)問(wèn)題導致的CRL時(shí)，藥企應像諾華一樣，深入分析問(wèn)題，制定科學(xué)合理的解決方案，分階段解決問(wèn)題，逐步滿(mǎn)足FDA的要求。

       Trodelvy的絕地反擊：與FDA緊密合作

       Trodelvy作為一款新型、同類(lèi)首個(gè)ADC產(chǎn)品，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，在多種癌癥治療中展現出了良好的療效，尤其是在轉移性三陰性乳腺癌的治療中，顯著(zhù)延長(cháng)了患者的生存期，為癌癥患者帶來(lái)了新的希望。

       2019年1月，Trodelvy因生產(chǎn)問(wèn)題收到CRL。FDA在對其生產(chǎn)設施的檢查中，發(fā)現了“令人反感的條件”，這對Trodelvy的上市進(jìn)程造成了嚴重阻礙。為了實(shí)現絕地反擊，Trodelvy的研發(fā)團隊采取了一系列果斷而有效的措施。

       Trodelvy聚焦關(guān)鍵廠(chǎng)房升級，對無(wú)菌灌裝線(xiàn)等關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節進(jìn)行了全面改造，投入大量資源優(yōu)化生產(chǎn)流程，確保生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌性和穩定性，從根本上解決了生產(chǎn)環(huán)節存在的問(wèn)題。同步開(kāi)展上市后驗證，通過(guò)實(shí)際應用的數據反饋，進(jìn)一步證明產(chǎn)品的安全性和有效性。

       與FDA建立實(shí)時(shí)問(wèn)答機制（QbR）是Trodelvy成功獲批的關(guān)鍵因素之一。通過(guò)這一機制，Trodelvy的研發(fā)團隊能夠及時(shí)與FDA溝通，了解FDA的關(guān)注點(diǎn)和要求，避免了閉門(mén)造車(chē)的情況。在面對FDA的質(zhì)疑和問(wèn)題時(shí)，能夠迅速做出回應，提供準確、詳細的解答和補充資料，增強了FDA對產(chǎn)品的信心。

       Trodelvy的成功獲批啟示我們，與FDA建立緊密的合作關(guān)系至關(guān)重要。在藥品研發(fā)和審批過(guò)程中，藥企應積極主動(dòng)地與FDA溝通交流，及時(shí)了解審批要求和反饋意見(jiàn)，根據FDA的建議進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，確保產(chǎn)品能夠順利通過(guò)審批，為患者帶來(lái)更多有效的治療選擇。

       四、總結與展望

       中國藥企在出海征程中，雖然面臨著(zhù)生產(chǎn)合規、臨床策略和注冊路徑等諸多挑戰，但也不乏成功的范例。通過(guò)對這些案例的深入分析，我們可以清晰地看到，只要提前做好充分的準備，制定科學(xué)合理的策略，積極與監管機構溝通合作，中國藥企完全有能力跨越這些障礙，實(shí)現成功出海。

       參考來(lái)源：公開(kāi)資料整理；FDA官網(wǎng)