誰(shuí)是度普利尤單抗的潛在挑戰者？隨著(zhù)度普利尤單抗加速放量，以及自免領(lǐng)域持續升溫，尋找其替代者的呼聲也越來(lái)越高。
在部分中國biotech看來(lái)，IL-25或許算一個(gè)。作為靶向Th2型炎癥反應的細胞因子，理論上它可用于治療哮喘、特應性皮炎、炎癥性腸病等疾病。
在該領(lǐng)域，海外藥企熱度不高，國外大型藥企在這一靶點(diǎn)上幾乎集體缺席，只有孵化管線(xiàn)的企業(yè)Protheragen，不久前才宣布開(kāi)展IL-25抗體PTH0300治療特應性皮炎及哮喘的1期臨床試驗。
對比之下，國內藥企進(jìn)度相對領(lǐng)先。中國抗體的SM17于2022年就已開(kāi)展針對AD的臨床試驗，鑫康合生物更是將自研IL-25抗體XKH001推進(jìn)到臨床2期，聚焦COPD和AD適應癥。
“滿(mǎn)足大型藥企的口味與戰略布局重點(diǎn)”。在中國抗體這家biotech公司看來(lái)，其IL-25抗體SM17屬于BD熱門(mén)標的。SM17是否引起MNC的足夠興趣不得而知，但BD無(wú)疑是當下資本市場(chǎng)的炒作熱點(diǎn)。
那么，這場(chǎng)賭局，將會(huì )走向何方？
一個(gè)潛在大靶點(diǎn)
從機制來(lái)看，IL-25確實(shí)是一個(gè)潛在大靶點(diǎn)。
說(shuō)到IL-25，很多人可能會(huì )感到陌生。但如果換個(gè)名字——IL-17E，可能就會(huì )覺(jué)得熟悉，它屬于火熱的IL-17家族的一員。
作為炎癥與自免方向的熱門(mén)通路，IL-17在過(guò)去十年間已成為藥企競逐的靶點(diǎn)之一。諾華的可善挺自獲批后銷(xiāo)售額持續飆升，2024年逼近60億美元。這也成為全球藥企追逐的對象。在全球已有近10款上市藥物的情況下，IL-17A靶點(diǎn)仍有20余款在研管線(xiàn)。
從定位來(lái)看，IL-25或與IL-17類(lèi)似。作為IL-17細胞因子家族的成員，IL-25是家族中差異最大的，與IL-17A僅有16%的序列同源性，這使得IL-25的功能也獨立于經(jīng)典且熱門(mén)的IL-17A/F通路。
IL-25能夠刺激IL-4、IL-5、IL-13等經(jīng)典Th2細胞因子的釋放，進(jìn)而誘導嗜酸性粒細胞浸潤、粘液過(guò)度分泌和氣道高反應性，是一類(lèi)典型的“促過(guò)敏因子”。
IL-25被認為在哮喘、特應性皮炎、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病中具有重要作用。同時(shí)，也有研究將其與炎癥性腸病及某些自身免疫性疾病的發(fā)病機制聯(lián)系起來(lái)。
而從反應鏈上看，IL-25位于Th2通路的“上游”，理論上可以更早、更廣譜地抑制病理免疫反應。這為靶向IL-25提供了一個(gè)看似優(yōu)于IL-4、IL-13等下游通路的“分子位點(diǎn)”。
因此，在A(yíng)D等以Th2驅動(dòng)為核心的疾病中，IL-25抗體被寄予了“效果更強、起效更快”的厚望。
當然，結果是否真能如此還不得而知。目前，該領(lǐng)域僅有3款藥物進(jìn)入臨床，公布的數據更是寥寥無(wú)幾。
早期小樣本數據帶來(lái)念想
中國抗體的這一設想，也是由早期小樣本數據支撐的。
2025年4月，中國抗體公布了靶向IL-25的單抗藥物SM17治療中/重度AD患者的1b期臨床數據。
從結果來(lái)看，與抗IL-4/13藥物相比，SM17在瘙癢緩解方面更快、更顯著(zhù)：第2周超過(guò)90%的患者達到NRS-4；相比之下，度普利尤單抗在第二周達到NRS-4的患者比例約為20%，其他藥物在第4-6周也僅有30-40%的患者達到這一指標。
安全性層面，SM17未出現嚴重不良事件或藥物相關(guān)的3級及以上不良事件。
從以上結果來(lái)看，SM17確實(shí)能在A(yíng)D患者中實(shí)現快速起效且安全性良好，這也是市場(chǎng)對SM17持樂(lè )觀(guān)態(tài)度的原因。
當然，樣本量是SM17面臨的最大制約因素。SM17的1b期試驗共評估了32名AD患者，其中12名接受安慰劑治療。換句話(huà)說(shuō)，SM17的數據存在較大偶然性。
另外，SM17的長(cháng)期療效還需要進(jìn)一步觀(guān)察。AD的治療需要兼顧多方面，不僅要起效快，更要效果持久。
所以，SM17乃至IL-25靶點(diǎn)能否成為自免領(lǐng)域的大靶點(diǎn)，或是BD新熱門(mén)，都需要更多數據來(lái)驗證。
人跡罕至的背后
自2001年首次被發(fā)現以來(lái)，IL-25的追逐者并不多。正如前文所述，海外藥企對該領(lǐng)域的關(guān)注度一直不高，直到近幾年，關(guān)于IL-25在炎癥反應及皮膚炎癥治療中的相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗才陸續開(kāi)展。
這背后并非偶然，而是由幾個(gè)關(guān)鍵因素決定的。
第一，盡管IL-25具有明確的免疫學(xué)機制，且在動(dòng)物實(shí)驗中顯示出中和IL-25具有抗炎作用，但這些動(dòng)物模型對人類(lèi)疾病的預測性仍存疑問(wèn)，尤其在自身免疫性疾病方面。
以炎癥性腸?。↖BD）為例，在活動(dòng)期IBD患者中，IL-25被認為可能具有抗炎保護作用——它通過(guò)抑制Th1、Th17主導的炎癥過(guò)程來(lái)減緩IBD進(jìn)展。然而，在DSS誘導的小鼠結腸炎模型中，IL-25缺失的小鼠反而對結腸炎更具抵抗力，這表明在某些急性炎癥模型中，IL-25可能會(huì )促進(jìn)炎癥。
第二，IL-25似乎又是一個(gè)“矛盾”的靶點(diǎn)，在不同疾病或同一疾病的不同病程中，可能發(fā)揮“促炎”或“抗炎”的雙重作用。
在過(guò)敏性疾病中，如哮喘、特應性皮炎，IL-25可促進(jìn)Th2型免疫反應，促使機體釋放IL-4、IL-5等細胞因子，從而加劇過(guò)敏炎癥，這種情況下，抑制IL-25可能會(huì )產(chǎn)生有效的治療效果。
但在IBD中，IL-25能夠抑制CD4+T細胞產(chǎn)生TNF、IL-17A，還能抑制Th1和Th17的分化。若過(guò)度抑制IL-25，反而可能加重腸道損傷。
而在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病中，IL-25在發(fā)病的不同階段會(huì )發(fā)揮完全相反的作用：早期促炎、晚期抗炎。
這種作用的雙向性，導致單一的“抑制”或“激動(dòng)”IL-25的策略難以適配所有適應癥，同時(shí)增加了藥物開(kāi)發(fā)的復雜性。
以上種種直接影響了IL-25靶點(diǎn)的成藥性，導致其最終前景目前仍無(wú)法充分預判。因此，海外藥企對該領(lǐng)域關(guān)注度低并非偶然。
那么，中國藥企在該領(lǐng)域的見(jiàn)解真的領(lǐng)先全球嗎？誰(shuí)又能率先脫穎而出呢？讓我們繼續看下去。
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