自康方生物的AK112在關(guān)鍵Ⅲ期HARMONi-2研究中頭對頭擊敗“全球藥王”K藥后，雙特異性腫瘤免疫療法站上產(chǎn)業(yè)風(fēng)口。市場(chǎng)目光隨之聚焦：誰(shuí)將成為下一個(gè)成功挑戰者？

       今日，維立志博在香港聯(lián)合交易所主板正式掛牌上市，股票代碼為9887.HK，預計募集資金總額可達1.89億美元（含綠鞋），其中所得款項凈額約46.0%將用于核心產(chǎn)品LBL-024（4-1BB/PD-L1雙抗）的持續臨床開(kāi)發(fā)。LBL-024首發(fā)適應癥商業(yè)化在即，又有充足資金注入，有望成為全球首個(gè)獲批的4-1BB靶點(diǎn)藥物，引領(lǐng)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的新一輪風(fēng)潮。

01

IO 2.0潛在爆品

       近年來(lái)，以PD-1單抗為代表的腫瘤免疫療法（IO）已成為癌癥治療的主要手段之一，其中帕博利珠單抗（K藥）登頂全球“藥王”寶座，其2024年銷(xiāo)售額近300億美元。

       然而，由于腫瘤微環(huán)境的復雜性及變異性，許多“冷腫瘤”患者無(wú)法從已獲批免疫療法中獲益或治療效果有限。此外，患者最終可能會(huì )復發(fā)或對若干療法產(chǎn)生抗藥性。

       近期的臨床證據表明，在PD-1/PD-L1單抗的基礎上，通過(guò)與VEGF、4-1BB等其他靶點(diǎn)結合形成的新一代腫瘤免疫療法（IO 2.0），可實(shí)現雙靶向、增強消滅腫瘤效果并提高臨床療效。

       這種設計旨在突破1.0時(shí)代的瓶頸，通過(guò)阻斷兩個(gè)不同的免疫抑制通路或阻斷免疫抑制通路的同時(shí)激活共刺激通路（如PD-1/4-1BB雙抗），產(chǎn)生“1+1>2”的協(xié)同效應。同時(shí)，還有望克服或延緩單抗治療產(chǎn)生的耐藥性。

       去年，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112在關(guān)鍵Ⅲ期研究中頭對頭擊敗“藥王”K藥，成為PD-1雙抗時(shí)代來(lái)臨的最強音。隨后，接連達成的高額授權交易，不斷印證這一產(chǎn)業(yè)升級趨勢。

       在這場(chǎng)免疫療法的升級競速中，維立志博憑借其開(kāi)發(fā)的PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024脫穎而出。該藥在臨床研究中展現強大的抗腫瘤活性，有望成為全球首個(gè)上市的4-1BB靶點(diǎn)藥物。

       從機制上來(lái)看，PD-1抑制劑可通過(guò)干擾PD-1相互作用緩解免疫抑制，起到“松剎車(chē)”效果；而4-1BB通過(guò)激活可增強T細胞的增殖及存活，達到“踩油門(mén)”效果；兩者聯(lián)合可對免疫“冷腫瘤”和PD-1/PD-L1耐藥患者提供突破性治療效果。

       值得特別指出的是，4-1BB作為激動(dòng)劑，能夠重新激活凋亡的T細胞并大量擴增，因此特別適合治療PD-1/PD-L1耐藥的或無(wú)效的所謂冷腫瘤。為此，LBL-024目前布局了存在大量未滿(mǎn)足臨床需求的肺外神經(jīng)內分泌癌(EP-NEC)、小細胞肺癌(SCLC)、膽道癌（BTC）、卵巢癌（OC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、食管鱗癌（ESCC）、肝癌（HCC）和胃癌(GC)等，均已獲批開(kāi)展臨床研究，并已在肺外神經(jīng)內分泌癌、小細胞肺癌、膽道癌、卵巢癌等多個(gè)癌種看到令人興奮的臨床效果。

       LBL-024經(jīng)過(guò)精心設計，采用2:2結構設計，PD-L1及4-1BB各有兩個(gè)結合域，而PD-L1與4-1BB的結合親和力有顯著(zhù)的差異化，使得與PD-L1的相互作用較4-1BB更強。從而實(shí)現最佳療效的同時(shí)將毒性降至最低，擴大治療窗口。

       2025 ASCO年會(huì )上，維立志博以口頭報告形式，公布了LBL-024聯(lián)合依托泊苷/鉑類(lèi)化療治療初治晚期肺外神經(jīng)內分泌癌（EP-NEC）的多中心、Ib/Ⅱ期臨床研究數據。

       研究顯示，在所有劑量水平的52名療效可評估患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）為75.0%，疾病控制率（DCR）為92.3%，顯著(zhù)優(yōu)于歷史數據中單純化療的ORR（30%-55%）。

       15 mg/kg的劑量組，患者ORR為83.3%，DCR達100%。57.7%（30/52）的療效可評估患者腫瘤縮小>50%。截至2025年4月15日，中位隨訪(fǎng)期為8.2個(gè)月，PFS尚未成熟，但在所有三個(gè)劑量隊列中均觀(guān)察到較歷史數據延長(cháng)趨勢。

圖1 LBL-024聯(lián)合化療一線(xiàn)治療EP-NEC的Ib/Ⅱ期臨床研究數據

圖片來(lái)源：維立志博ASCO 2025報告

       雙抗藥物的安全性尤為值得關(guān)注，而LBL-024聯(lián)合化療耐受性良好，所有劑量組均未報告劑量限制性毒性（DLT）。該研究結果支持啟動(dòng)LBL-024一線(xiàn)治療EP-NEC的關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗。

       這并非LBL-024首次登上ASCO口頭報告，在2024年的ASCO年會(huì )上，維立志博已口頭報告LBL-024單藥二線(xiàn)治療EP-NEC的I/IIa期研究結果：在15mg/kg劑量下，客觀(guān)緩解率（ORR）為37.5%，疾病控制率（DCR）為50.0%。

       肺外神經(jīng)內分泌癌是一種罕見(jiàn)且侵襲性強的癌癥，晚期預后極差，且缺乏二線(xiàn)及后續標準治療。在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求下，LBL-024已于2024年4月30日獲NMPA批準開(kāi)展單臂關(guān)鍵注冊臨床研究，用于過(guò)往化療失敗的EP-NEC，有望成為治療肺外神經(jīng)內分泌癌的首 款獲批藥物。

02

沖擊港股IPO，加碼研發(fā)

       根據維立志博招股書(shū)，肺外神經(jīng)內分泌癌（EP-NEC）全球發(fā)病率由2019年的48.2千例增加至2024年的65.2千例，預計于2030年將達到81.2千例，屬于罕見(jiàn)腫瘤。

       維立志博選擇EP-NEC作為首發(fā)適應證，或許是出于更深遠的考慮。

       制藥公司優(yōu)先選擇罕見(jiàn)病適應癥，是一種常見(jiàn)的開(kāi)發(fā)策略，這樣可以加速上市，再擴展其他適應癥。雖然罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)難度大，但有各種政策的支持，如果獲得孤兒藥資格認定，將加快產(chǎn)品上市。

       例如，新基（Celgene）公司開(kāi)發(fā)的來(lái)那度胺（Revlimid）就是以孤兒藥資格先申報上市，此后在美國和歐洲相繼獲批用于十多種罕見(jiàn)病癥的治療方案，銷(xiāo)售峰值超過(guò)100億美元。

       LBL-024也是因為EP-NEC一線(xiàn)治療后臨床治療手段的缺乏，才能快速獲得CDE批準開(kāi)展單臂關(guān)鍵注冊臨床研究。同時(shí)，LBL-024還獲得NMPA突破性治療藥物認定（BTD），和美國FDA孤兒藥認定(ODD)，意味著(zhù)LBL-024將更快獲得監管機構批準。維立志博預計將在2026年提交BLA，并于2027年獲得附條件批準，拿下全球首個(gè)EP-NEC治療藥物徽章。

       另一方面，對于biotech來(lái)說(shuō)，開(kāi)展大適應癥臨床研究耗資巨大，非可承受之重。如果LBL-024能憑借EP-NEC適應證率先上市，實(shí)現自主造血，也將有利于更多適應證的開(kāi)發(fā)。

       實(shí)際上，維立志博已在探索LBL-024用于更多癌種的治療，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膽道癌、卵巢癌、食管鱗癌、肝癌、胃癌等大癌種，并已顯示出初步療效信號。

       截至2025年2月14日，38名患者已入組LBL-024的Ib/Ⅱ期試驗的小細胞肺癌隊列，觀(guān)察到的客觀(guān)緩解率為84.2%（19例占16例）。

       截至2025年2月12日，在其單藥療法的I/Ⅱ期試驗中，于25名患有膽道癌的可評價(jià)患者中，1名達到了完全緩解、1名達到了部分緩解及11名達到了疾病穩定，即客觀(guān)緩解率及

       疾病控制率分別為8.0%及52.0%。

       從上述初步數據中可以窺見(jiàn)LBL-024有拓展到小細胞肺癌、膽道癌等更多適應癥的潛力。

       而且，從機制上來(lái)看，4-1BB表達廣泛，具有與PD-1/L1抑制劑相媲美的廣譜癌癥治療潛力，預計全球4-1BB抗體市場(chǎng)于2026年、2030年及2035年將分別達至1320萬(wàn)美元、29億美元及174億美元。而LBL-024是進(jìn)展最快的4-1BB抗體，有望成為全球首個(gè)，并在4-1BB抗體市場(chǎng)占據重要份額。

圖2 全球4-1BB抗體市場(chǎng)規模

圖片來(lái)源：維立志博招股書(shū)

       維立志博成立于2012年，專(zhuān)注于中國及全球腫瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病新療法的發(fā)現、開(kāi)發(fā)及商業(yè)化。自成立以來(lái)，公司共完成8輪融資，累計募集資金約10.84億。2024年11月的最新一輪融資后，投后估值約31.3億元。

       其招股書(shū)顯示，此次募資將主要用于核心產(chǎn)品LBL-024及其他候選藥物的臨床開(kāi)發(fā)、商業(yè)化準備以及持續的研發(fā)投入。

       目前，維立志博有在研候選藥物14個(gè)，其中6款已進(jìn)入臨床階段，覆蓋IO2.0、TCE和ADC三大領(lǐng)域，囊括下一代抗腫瘤療法的幾乎所有熱門(mén)領(lǐng)域

圖3 維立志博候選藥物

圖片來(lái)源：維立志博招股書(shū)

       除了核心管線(xiàn)LBL-024，維立志博還要3個(gè)主要產(chǎn)品：LBL-007處于臨床2期，LBL-034和LBL-033處于臨床1期。

       LBL-007是一款LAG3單抗。在一線(xiàn)治療鼻咽癌中，LBL-007聯(lián)合療法ORR高達83.3%，中位PFS延長(cháng)至15.8個(gè)月。且沒(méi)有增加額外的安全風(fēng)險。

       LBL-034是全球臨床進(jìn)度第二的靶向GPRC5D的CD3 T-cell engager，此前已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

       LBL-033是全球僅有的兩款已進(jìn)入臨床階段的MUC16/CD3 CD3 T-cell engager之一，擬用于治療MUC16高表達的實(shí)體瘤。

       臨床前的管線(xiàn)中還有CDH17的T細胞銜接器（TCE）雙抗LBL-054-CD3和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）LBL-054-ADC、靶向LILRB4的TCE雙抗LBL-043、靶向DLL3的TCE雙抗ADC LBL-058等潛力候選藥物。

       值得一提的是，維立志博在2024年11月，就CD19xBCMAxCD3三抗——LBL-051以3500萬(wàn)美元首付款、6.14億美元總金額授權給新成立公司Oblenio，吹響出海號角。

03

結語(yǔ)

       作為一家臨床階段的biotech，維立志博核心管線(xiàn)LBL-024已率先邁入注冊臨床階段，有著(zhù)“全球首個(gè)”的先發(fā)優(yōu)勢，資本市場(chǎng)的加持為后續適應癥拓展提供了強勁支撐，有望復制PD-1"小適應癥切入，大適應癥爆發(fā)"的成功路徑，成為新一代IO療法的標桿產(chǎn)品。

       未來(lái)，隨著(zhù)首 款產(chǎn)品的商業(yè)化到來(lái)和融資的推進(jìn)，公司將獲得更充裕的研發(fā)資金支持。除了新一代IO療法，維立志博還布局了TCE、ADC等前沿管線(xiàn)，多個(gè)具備BIC、FIC潛力，加速向全球新一代抗腫瘤治療領(lǐng)域領(lǐng)軍者地位邁進(jìn)。