在全球藥品研發(fā)進(jìn)入臨床全球化與審批路徑多元化的今天，藥品監管機構如何評估和接受不同來(lái)源的數據，已經(jīng)不僅僅是技術(shù)判斷，更涉及制度互信、地緣政治乃至產(chǎn)業(yè)格局重塑。

       根據FDA《2024年Drug Trials Snapshots》報告顯示，2024年，FDA批準了四款沒(méi)有任何美國本土受試者參與的藥物。這一罕見(jiàn)的舉動(dòng)被普遍解讀為FDA在特定條件下對全球數據來(lái)源的態(tài)度開(kāi)始出現松動(dòng)。

01

零美國受試者：從個(gè)案中看趨勢變化

       2024年，FDA共批準了50款新藥，而其中4款藥物完全未包含任何美國本土受試者。

       這4款藥物分別為：EXBLIFEP（復雜性尿路感染用藥）、PIASKY（用于陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿的罕見(jiàn)病療法）、TEVIMBRA（食管癌PD-1藥物）以及UNLOXCYT（用于治療無(wú)法手術(shù)或放療的皮膚鱗癌）。

       EXBLIFEP（復方cefepime/enmetazobactam）

• 開(kāi)發(fā)商：Allecra Therapeutics（德國）

• 適應癥：成人復雜性尿路感染（cUTI）

• 獲批時(shí)間：2024年2月

• 模態(tài)：小分子

• 臨床試驗分布：主要在歐洲開(kāi)展的III期研究

• 為何零美國受試者可行：該項目獲FDA QIDP（Qualified Infectious Disease Product）資格支持，且III期研究為嚴格的雙盲、隨機對照試驗，對照組為piperacillin+tazobactam，療效顯著(zhù)優(yōu)于對照；由于歐洲cUTI患者分布廣泛且與美國人群菌群譜相似，FDA認定具有統計與醫學(xué)外推價(jià)值。

       PIASKY（crovalimab）

• 開(kāi)發(fā)商：Roche（瑞士）與Chugai（日本）聯(lián)合開(kāi)發(fā)

• 適應癥：12歲以上PNH（陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿）患者的長(cháng)期維持治療

• 獲批時(shí)間：2024年6月

• 模態(tài)：?jiǎn)慰?/p>

• 臨床試驗分布：包括日本、中國、新加坡在內的亞洲多國，以及歐盟部分國家

• 為何零美國受試者可行：該藥為首個(gè)皮下注射型補體抑制劑，具備顯著(zhù)依從性?xún)?yōu)勢。ROCHE向FDA提交了來(lái)自COMMODORE 2研究的詳實(shí)全球數據包，并對比現有eculizumab治療；PNH在美發(fā)病率極低，歷史對照與外部佐證模型被FDA接受作為合理替代。

       TEVIMBRA（tislelizumab）

• 開(kāi)發(fā)商：百濟神州（中國）

• 適應癥：既往接受過(guò)化療的局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌

• 獲批時(shí)間：2024年3月

• 模態(tài)：?jiǎn)慰?/p>

• 臨床試驗分布：關(guān)鍵性III期（RATIONALE 302,305）臨床研究在中國、日本、韓國開(kāi)展

• 為何零美國受試者可行：食管鱗癌在美國低發(fā)、在東亞高發(fā)，且RATIONALE 302采用安慰劑對照的開(kāi)放標簽研究，tislelizumab顯著(zhù)延長(cháng)中位OS；百濟補充了全球上市PD-1的meta分析、藥代動(dòng)力學(xué)橋接、亞洲-白人免疫組學(xué)對比數據，FDA最終接受“種群適應性”推論。

       UNLOXCYT（cosibelimab）

• 開(kāi)發(fā)商：Checkpoint Therapeutics（美國）

• 適應癥：無(wú)法接受手術(shù)或放療的晚期皮膚鱗癌（cSCC）

• 獲批時(shí)間：2024年12月

• 模態(tài)：?jiǎn)慰?/p>

• 試驗分布：澳大利亞、泰國、南非、歐洲國家為主要招募國

• 為何零美國受試者可行：cSCC為皮膚癌中最常見(jiàn)的侵襲型亞型之一，該試驗為單臂研究，但FDA允許在無(wú)標準治療條件下基于“歷史對照”路徑獲批，且cosibelimab為完全人源化PD-L1抗體，其作用機制與durvalumab、atezolizumab高度一致。

       這四個(gè)項目有著(zhù)某些共性特征。首先，它們大多數聚焦于罕見(jiàn)病、高危癌癥或抗感染等高度未滿(mǎn)足醫療需求領(lǐng)域。FDA近年來(lái)在這些領(lǐng)域持續推進(jìn)靈活審評政策，尤其在缺乏治療選擇的情況下更重視療效信號的強度與臨床意義，而非地域代表性的嚴苛要求。

       其次，這些試驗普遍具備科學(xué)設計規范、終點(diǎn)明確、數據質(zhì)量良好、監管溝通順暢等特征，不論其受試者是否來(lái)自美國，其試驗方案本身已經(jīng)符合FDA的預審期意見(jiàn)或特別協(xié)議（SPA）設定。

       此外，部分產(chǎn)品，如PIASKY或TEVIMBRA，其機制與同類(lèi)已上市藥物具有高度對標性，在統計推斷及安全評估上不再被視為風(fēng)險資產(chǎn)，從而降低了“地域偏倚”對審評判斷的影響。

       盡管如此，這一現象仍不得不引發(fā)更廣泛的制度性思考。FDA的這類(lèi)批準是否標志著(zhù)本土受試者的要求正在退位于全球化臨床邏輯之下？答案并非“有容乃大”這么簡(jiǎn)單。

       從實(shí)際觀(guān)察看，FDA正在向“基于科學(xué)質(zhì)量而非地理來(lái)源”的數據接受原則靠攏，但這種轉變依然是選擇性的、審慎的、并帶有顯著(zhù)區域偏差。例如，對來(lái)自歐盟、日本、澳大利亞等國家提交的數據，FDA通?；趯Φ缺O管體系的信任，在數據可審核性、臨床倫理、患者管理與不良事件報告等方面已有充足合作基礎。

       而當數據源來(lái)自如中國、印度、俄羅斯、拉美等監管體系差異較大的國家時(shí)，FDA更傾向于保持審查彈性，但在實(shí)際審批中會(huì )提高技術(shù)門(mén)檻，強化統計學(xué)外推分析的要求，或要求補充橋接試驗。

02

FDA多重壓力下的務(wù)實(shí)抉擇

       為何FDA逐步接受非美數據？原因主要來(lái)自三方面：

       1.快速審評的制度推動(dòng)

       自《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）通過(guò)以來(lái)，FDA越來(lái)越依賴(lài)單項研究與替代終點(diǎn)來(lái)推動(dòng)新藥上市。2022年，FDA批準的37個(gè)新藥中，有24個(gè)基于單項試驗結果。在罕見(jiàn)病、腫瘤、嚴重感染等治療領(lǐng)域，傳統的多中心、分階段試驗難以快速實(shí)施，FDA需要借助更靈活的制度工具推動(dòng)加速路徑。

       此外，新冠疫情加速了FDA對試驗來(lái)源和數據采集方式的重新評估。在審評效率高壓和政治審查透明度上升的雙重夾擊下，FDA逐步發(fā)展出“合規靈活性”的策略。在保障科學(xué)性與倫理性的前提下，適度接受非美國本土的研究成為權衡后的選項。

       2.美國本土臨床成本與速度劣勢加劇

       在試驗資源配置上，美國已不再具備唯一性?xún)?yōu)勢。臨床試驗運營(yíng)公司Velocity的執行副總裁Craig Koch在2025年公開(kāi)撰文指出，美國本土的試驗場(chǎng)地費用、受試者招募成本與管理行政流程均處于全球“高位”，再加上NIH經(jīng)費縮減、醫保改革導致學(xué)術(shù)中心研究資源減少，令本土臨床性?xún)r(jià)比持續下滑。尤其是在罕見(jiàn)病和靶向治療路徑上，許多候選藥物難以在美國短期內找到足夠樣本量，跨國試驗或亞洲高發(fā)區域的受試者數據成為現實(shí)替代。FDA若固守傳統路徑，反而會(huì )阻礙患者早期可及。

       3.技術(shù)類(lèi)型與患者適用性變化

       從技術(shù)角度看，越來(lái)越多新藥瞄準特定種群或基因型人群。例如PIASKY在亞洲PNH患者中表現出良好安全性和溶血控制，TEVIMBRA在亞洲高發(fā)的食管鱗癌中顯示出獨立生存優(yōu)勢。對于這些靶向人群在美國本就稀缺的藥物，FDA開(kāi)始傾向于接受“境外適應人群”的研究數據，并以標簽方式進(jìn)行人群限制。

       這一趨勢還體現在統計外推與“真實(shí)世界證據”（RWE）機制結合的逐步推進(jìn)。FDA對某些低發(fā)適應癥品種，在可比歷史對照基礎上愿意降低統計門(mén)檻，而非機械要求美國組對照組，這種現實(shí)主義考量背后是一種科學(xué)容忍度與監管務(wù)實(shí)性的動(dòng)態(tài)平衡。

03

并非適用于所有國家

       盡管FDA正在逐步放寬對非美國臨床試驗數據的接受條件，但一個(gè)不容忽視的事實(shí)是：中國依然是一個(gè)特例。無(wú)論是來(lái)自東歐、拉美，還是日韓、澳洲的臨床數據在特定條件下都可能被采納，而唯獨中國數據仍持續遭遇制度性不信任與實(shí)際審查壁壘。

       1.審評制度的信任差異

       需要明確的是，FDA對中國臨床數據的謹慎態(tài)度，表面看似排他，實(shí)質(zhì)上根植于制度性的不對稱(chēng)信任。這種不信任主要表現在以下幾個(gè)維度：

• 倫理與審查體系差異：FDA對試驗是否真正符合GCP、患者知情同意程序是否充分、現場(chǎng)數據審計是否可追溯等方面存有質(zhì)疑。

• 數據可審計性不足：FDA強調源數據透明度與可追溯能力，在缺乏FDA/ICH多次現場(chǎng)核查記錄的中國試驗中心，監管機構缺乏“事后重建”的能力。

• 監管互認體系缺失：中國雖已成為ICH正式成員，但在監管溝通頻率、跨國互訪(fǎng)機制、上市后藥物安全共識框架等方面，仍未與FDA形成高強度、常態(tài)化互動(dòng)。

• 商業(yè)-政治信號交織：近年來(lái)中美貿易與技術(shù)沖突不斷升溫，藥品注冊作為高價(jià)值、高技術(shù)密集的敏感領(lǐng)域，難以完全脫離更廣泛的政策環(huán)境影響。

       2.生物安全政策加劇制度隔閡

       2025年1月，美國政府在國家安全高度出臺新規，限制“國家特別關(guān)注對象”獲取美國公民的敏感生物數據，其中中國被列為核心關(guān)注國。盡管具體法規名稱(chēng)或表述仍在演進(jìn)，但政策核心明確：基因組、細胞數據與平臺合作正被納入國家安全邊界。隨后，FDA于當年6月宣布暫停審批所有涉及“將美國人細胞送往中國進(jìn)行基因編輯并回輸體內”的新臨床研究申請，直接影響CAR T、基因編輯療法等跨境合作模式。

       雖然這些限制針對的是特定技術(shù)領(lǐng)域，但所釋放的監管信號已廣泛外溢至整個(gè)中美生物醫藥合作生態(tài)。FDA對純本土來(lái)源的中國臨床數據審評標準趨嚴，即使研究設計嚴謹、終點(diǎn)明確，也面臨“外推性不足”的默認審慎態(tài)度。在當前地緣博弈背景下，中國藥企不再被視為研發(fā)合作伙伴，而被重新定義為技術(shù)主權和產(chǎn)業(yè)主導權的潛在競爭者。這種背景下，FDA對中國遞交的任何純本土數據資料，都可能本能性地放大其不確定性，即便其設計嚴謹、執行到位，也難以完全獲得審評人員的主觀(guān)信任。

       3.中國企業(yè)的多輪溝通與折中嘗試

       面對制度障礙，中國藥企并未一味抗拒，而是嘗試通過(guò)多種方式尋求突破，如在試驗初期引入全球橋接中心（如在澳洲、韓國、日本同步開(kāi)設研究點(diǎn)）；增設外部數據對照組、Meta分析、跨種群PK-PD外推模型；在溝通會(huì )議中主動(dòng)提交更多審計證據與倫理材料。但即使如此，在PD-1類(lèi)藥物、抗腫瘤單抗、細胞治療等高敏感路徑上，FDA對中國源數據依舊維持“高警覺(jué)、高門(mén)檻、低通過(guò)”模式。

       這種結構性壁壘意味著(zhù)，哪怕FDA已在多個(gè)維度對外開(kāi)放，但中國的藥物注冊路徑依然必須以制度適配為前提。只有在全球監管信任網(wǎng)絡(luò )中占據一席之地，中國臨床數據才能真正被視為等價(jià)。

       盡管如此，百濟神州的TEVIMBRA仍成功突破，原因在于其多中心試驗中引入了日本與韓國的研究中心，數據采集與數據庫管理上也引入第三方CRO進(jìn)行獨立稽查，并通過(guò)FDA與EMA聯(lián)合滾動(dòng)審評通道。這些安排顯示，若能在審評前建立信任緩沖，中國數據并非絕 對無(wú)解。

04

合縱連橫：中國藥企的應對之道

       面對FDA對中國數據的選擇性信任與高門(mén)檻設置，中國藥企在全球注冊路徑上的突圍，必須實(shí)現從“數據本地合規”向“臨床全球融通”的根本轉變。這不僅是企業(yè)合規操作層面的優(yōu)化，更是體系能力、組織協(xié)同與戰略眼光的全面重構。

       1.多國同步注冊早期布局

       最根本的破局點(diǎn)，仍是盡早將FDA納入注冊路徑的設計中，而非事后轉化中國數據。百濟神州與Zai Lab等企業(yè)的經(jīng)驗顯示，如果在關(guān)鍵II期試驗或早期III期試驗設計階段就同步引入FDA溝通與國外研究中心建設，不僅能提升注冊效率，也能提高數據外推的可信度。

       例如，百濟神州在tislelizumab的多項研究中，就采取“中美雙啟動(dòng)”的模式，并通過(guò)在美設立研發(fā)團隊、積極溝通pre-BLA會(huì )議、建立境外醫學(xué)寫(xiě)作與統計體系，增強了美國審評機構對數據透明度的信任。

       2.增強中外數據橋接能力

       在FDA的邏輯中，來(lái)自中國的臨床試驗并非“天然不可用”，而是缺乏足夠的橋接數據支持其在美國適用性（generalizability）。因此，中國藥企應重點(diǎn)加強以下三方面的數據橋接能力：

• 在關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與暴露-反應（E-R）模型上，引入多種族比較分析；

• 建立真實(shí)世界數據（RWD）與已上市同類(lèi)藥物人群的歷史對照橋接；

• 對藥品標簽預設“適用人群限定語(yǔ)”，降低首次申報時(shí)的風(fēng)險預期。

       像Innovent的信迪利單抗項目之所以被拒，核心問(wèn)題并非療效不足，而是缺乏美國患者數據、統計設計不被接受，且未充分利用可接受的橋接策略。這為后續申請人提供了重要教訓。

       3.提升醫學(xué)申報與溝通能力

       許多企業(yè)在科學(xué)數據上已達到國際標準，但在與FDA溝通時(shí)仍水土不服。主要體現在：

• 缺乏高質(zhì)量英文醫學(xué)寫(xiě)作與CTD格式規范；

• 不了解FDA各審評中心（如OPQ、OB）對CMC、統計與標簽的細分要求；

• 無(wú)法在Pre-NDA或Type C會(huì )議中有效展示風(fēng)險控制與上市后計劃。

       解決之道是建立一支“以美國為主導的注冊項目組”，由具備FDA實(shí)操經(jīng)驗的regulatory lead牽頭，協(xié)同醫學(xué)、統計與藥物警戒團隊，形成有力的跨境溝通系統。這類(lèi)“中美雙總部注冊中樞”已在多家新興出海企業(yè)中逐步成型。

       4.接入多中心PI與國際CRO網(wǎng)絡(luò )

       FDA長(cháng)期更信任“熟悉的試驗生態(tài)圈”。因此，中國藥企在海外試驗中，如能接入歐洲或北美的權威PI（如MD Anderson、Mayo Clinic等）與知名CRO，則更有利于數據透明性、試驗偏倚控制與監管互動(dòng)。

       與此同時(shí)，與全球性患者組織合作、引入第三方倫理監督（IRB）、推動(dòng)數據實(shí)時(shí)共享平臺，也都能為全球數據采納爭取更高可信度。

05

結語(yǔ)

       FDA的“全球數據接納窗口”并非鐵板一塊，也并非一朝之功就能撬動(dòng)?！傲忝绹茉囌摺钡乃幬铽@批，不是對監管標準的妥協(xié)，而是對全球醫學(xué)現實(shí)的回應。FDA所傳遞的制度信號，是在技術(shù)創(chuàng )新、患者異質(zhì)性和資源流動(dòng)性日益增強的背景下，試圖將審評機制從“地理中心論”調整為“科學(xué)可信度優(yōu)先”。這并非一蹴而就的范式轉移，而是一次在政策、數據、倫理與信任之間持續動(dòng)態(tài)權衡的制度重構過(guò)程。

       對于中國藥企而言，窗口正在開(kāi)啟，但也絕非通行證已經(jīng)發(fā)放。從數據輸出者向全球注冊規則的共建者邁進(jìn)，意味著(zhù)不僅要理解FDA的監管語(yǔ)言，更要具備制度協(xié)同的能力。這包括建設與ICH標準對接的倫理審查體系、提升審評溝通效率、探索真實(shí)世界數據的全球互認機制，乃至逐步參與到全球審評標準的制定中。

       未來(lái)的藥政世界，將不再被國界劃分，而由數據質(zhì)量、倫理保障、審評透明度與制度互信所重塑。在這個(gè)新現實(shí)中，那些既能立足本土、又能放眼全球的企業(yè)，將成為真正意義上的國際創(chuàng )新藥領(lǐng)航者。中國藥企完全有可能通過(guò)體系性能力建設，在未來(lái)形成穩定可預期的“非美數據+美方補強”注冊路徑。正如百濟神州的tislelizumab、君實(shí)的toripalimab等個(gè)案所顯示，在特定適應癥與國際合作框架下，國產(chǎn)創(chuàng )新藥正一步步穿越監管壁壘，邁向全球核心市場(chǎng)。

       Ref.

       Drug Trials Snapshots Summary Report.FDA CDER.Retrieved on 18.07.2025.

       Baxter,A.FDA invites more data from abroad—with a wary eye on China.Pharma Voice.16.07.2025.