當地時(shí)間8月29日，賽諾菲宣布美國FDA已批準其BTK抑制劑Wayrilz（Rilzabrutinib）上市，用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）。這一批準具有里程碑意義，標志著(zhù)全球首個(gè)獲批治療ITP的BTK抑制劑正式誕生，為廣大ITP患者帶來(lái)了全新的治療選擇，也為賽諾菲在血液疾病治療領(lǐng)域的布局添上了濃墨重彩的一筆。

       一、重金押注，賽諾菲入局BTK賽道

       賽諾菲通過(guò)36.8億美元收購Principia Biopharma，將Rilzabrutinib納入麾下，強勢進(jìn)入BTK抑制劑研發(fā)領(lǐng)域。這一收購行為背后，是賽諾菲對BTK抑制劑潛力的深度洞察和對自身產(chǎn)品管線(xiàn)布局的長(cháng)遠規劃。BTK作為B細胞受體信號通路中的關(guān)鍵激酶，在多種自身免疫性疾病和血液系統疾病的發(fā)病機制中起著(zhù)核心作用。抑制BTK可以阻斷B細胞的活化和增殖，從而調節免疫系統，為治療相關(guān)疾病提供了新的策略。

       在新藥研發(fā)的高風(fēng)險、高投入領(lǐng)域，賽諾菲的這一舉措體現了其強大的戰略決心和資源整合能力。收購不僅讓賽諾菲獲得了具有潛力的產(chǎn)品，還獲得了Principia Biopharma在BTK抑制劑研發(fā)方面的技術(shù)和人才團隊，加速了Rilzabrutinib的研發(fā)進(jìn)程。同時(shí)，賽諾菲憑借自身在全球的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )，為Rilzabrutinib的商業(yè)化推廣奠定了堅實(shí)基礎。

       從收購到獲批上市，Rilzabrutinib的研發(fā)過(guò)程并非一帆風(fēng)順。在臨床試驗階段，賽諾菲需要克服諸多技術(shù)難題和挑戰，確保藥物的安全性和有效性。通過(guò)優(yōu)化研發(fā)流程、合理配置資源以及與全球頂尖科研機構和醫療機構的合作，賽諾菲成功推動(dòng)Rilzabrutinib從實(shí)驗室走向臨床應用，為患者帶來(lái)了希望。

       二、BTK抑制劑如何重塑ITP治療格局

       免疫性血小板減少癥是一種自身免疫性疾病，患者體內的免疫系統錯誤地攻擊血小板，導致血小板計數降低，出現出血傾向，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和身體健康。傳統的ITP治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、脾切除等，但這些治療方法存在療效有限、副作用大、復發(fā)率高等問(wèn)題。

       BTK抑制劑的出現，為ITP的治療帶來(lái)了革命性的變化。Rilzabrutinib作為一款口服、可逆、共價(jià)BTK抑制劑，通過(guò)特異性地抑制BTK激酶的活性，阻斷B細胞受體信號通路，減少自身抗體的產(chǎn)生，從而提高血小板計數，緩解出血癥狀。與傳統治療方法相比，BTK抑制劑具有以下顯著(zhù)優(yōu)勢：

       1. 靶向性強。直接作用于BTK激酶，精準調節免疫系統，避免了對其他正常細胞的非特異性損傷，減少了副作用的發(fā)生。

       2. 口服便捷。患者可以通過(guò)口服給藥，無(wú)需頻繁住院或靜脈注射，提高了治療的依從性和患者的生活質(zhì)量。

       3. 療效持久。能夠持續抑制BTK激酶的活性，維持穩定的治療效果，降低疾病的復發(fā)率。

       在抑制自身抗體產(chǎn)生方面，Rilzabrutinib展現出獨特的作用機制。它可以抑制B細胞的活化和分化，減少漿細胞產(chǎn)生自身抗體，從而降低體內自身抗體的水平，減少對血小板的破壞。研究表明，Rilzabrutinib治療后，患者體內的抗血小板抗體水平明顯下降，血小板計數顯著(zhù)升高。

       在提升血小板計數方面，Rilzabrutinib的效果也十分顯著(zhù)。臨床試驗數據顯示，接受Rilzabrutinib治療的患者，血小板計數在短時(shí)間內迅速上升，并在治療過(guò)程中維持在較高水平。這為患者減少出血風(fēng)險、改善生活質(zhì)量提供了有力保障。

       三、III期臨床數據亮眼，實(shí)力挑戰傳統療法

       LUNA 3研究是Rilzabrutinib獲批上市的關(guān)鍵依據，這是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，共入組202名既往接受過(guò)治療的持續性或慢性ITP成年和青少年患者。研究主要終點(diǎn)為產(chǎn)生持久血小板應答（即在沒(méi)有挽救治療的情況下，患者在24周雙盲治療期的最后12周中至少有8周血小板計數≥50000/μL）的比例。

       研究結果顯示，Rilzabrutinib在多個(gè)關(guān)鍵指標上表現出色，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組：

       1. 血小板持久反應率高。第25周時(shí)，Rilzabrutinib組患者達到血小板持久反應的比例為23%，而安慰劑組為0%，具有顯著(zhù)的統計學(xué)差異（p<0.0001）。這一結果表明，Rilzabrutinib能夠有效提高患者的血小板計數，并維持在穩定水平。

       2. 首次血小板反應時(shí)間快。Rilzabrutinib組患者首次血小板反應時(shí)間僅為36天，而安慰劑組未達到，p<0.0001?？焖俚难“宸磻獣r(shí)間可以讓患者更快地擺脫出血風(fēng)險，提高生活質(zhì)量。

       3. 血小板反應持續時(shí)間長(cháng)。Rilzabrutinib組血小板反應持續時(shí)間的最小二乘平均值為7周，而安慰劑組僅為0.7周。這說(shuō)明Rilzabrutinib的治療效果具有持久性，能夠為患者提供長(cháng)期的疾病控制。

       在安全性方面，Rilzabrutinib的表現也令人滿(mǎn)意。最常見(jiàn)的不良反應（發(fā)生率≥10%）包括腹瀉、惡心、頭痛、腹痛和COVID-19，但大多數不良反應為輕度或中度，患者耐受性良好。與傳統治療方法相比，Rilzabrutinib的不良反應發(fā)生率更低，安全性更高。

       從生活質(zhì)量評估來(lái)看，根據免疫性血小板減少癥患者評估問(wèn)卷，Rilzabrutinib組患者報告九項健康相關(guān)生活質(zhì)量指標總體提高了10.6分，而安慰劑組僅提高了2.3分。雖然本分析結果為描述性分析，不具備統計學(xué)顯著(zhù)性，但仍能在一定程度上反映出Rilzabrutinib對患者生活質(zhì)量的積極影響?；颊咴诮邮躌ilzabrutinib治療后，出血癥狀減少，身體狀況改善，能夠更自由地參與日常生活和社交活動(dòng)，生活質(zhì)量得到了顯著(zhù)提升。

       四、拓展適應癥，布局多元化管線(xiàn)

       除了獲批的ITP適應癥外，賽諾菲還在積極探索Rilzabrutinib在其他免疫性疾病上的治療潛力，包括慢性自發(fā)性蕁麻疹、IgG4相關(guān)性疾病等。慢性自發(fā)性蕁麻疹是一種常見(jiàn)的皮膚疾病，患者會(huì )出現反復發(fā)作的風(fēng)團和瘙癢，嚴重影響生活質(zhì)量。IgG4相關(guān)性疾病則是一種累及多個(gè)器官系統的自身免疫性疾病，目前缺乏有效的治療方法。

       在慢性自發(fā)性蕁麻疹的研究中，初步數據顯示Rilzabrutinib能夠顯著(zhù)改善患者的癥狀，減少風(fēng)團和瘙癢的發(fā)作頻率和嚴重程度。這為慢性自發(fā)性蕁麻疹的治療提供了新的選擇，有望打破現有治療手段的局限性。

       對于IgG4相關(guān)性疾病，Rilzabrutinib的作用機制可能在于調節免疫系統，抑制過(guò)度活躍的炎癥反應。雖然相關(guān)研究仍處于早期階段，但已經(jīng)展現出了令人期待的前景。如果Rilzabrutinib能夠在這些新適應癥上取得突破，將進(jìn)一步拓展其市場(chǎng)空間，為更多患者帶來(lái)福音。

       在BTK抑制劑領(lǐng)域，賽諾菲并非單打獨斗。除了Rilzabrutinib，其管線(xiàn)中還有一款BTK抑制劑Tolebrutinib。Tolebrutinib是一款具有腦滲透性和生物活性的BTK抑制劑，已于今年3月向FDA申報上市，用于治療非復發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥是一種中樞神經(jīng)系統的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，目前的治療方法有限，Tolebrutinib的出現有望為患者提供新的治療選擇。

       兩款BTK抑制劑在不同適應癥上的布局，體現了賽諾菲多元化的研發(fā)策略。通過(guò)針對不同疾病的特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)具有針對性的藥物，賽諾菲能夠更好地滿(mǎn)足患者的需求，提高市場(chǎng)競爭力。同時(shí)，多元化的管線(xiàn)布局也有助于降低研發(fā)風(fēng)險，即使某一款藥物在研發(fā)過(guò)程中遇到挫折，其他藥物仍有可能為公司帶來(lái)收益。

       結語(yǔ)：

       Rilzabrutinib的獲批不僅是賽諾菲36.8億美元收購戰略的成功落地，更以"全球首個(gè)ITP適應癥BTK抑制劑"的身份，打破了傳統ITP治療的局限，為患者帶來(lái)了口服、靶向、長(cháng)效的新選擇。未來(lái)，隨著(zhù)其在慢性自發(fā)性蕁麻疹等新適應癥的探索推進(jìn)，以及Tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的上市進(jìn)展，賽諾菲將進(jìn)一步鞏固在BTK抑制劑賽道的優(yōu)勢。但同時(shí)，該領(lǐng)域也將面臨其他藥企同類(lèi)管線(xiàn)的競爭挑戰，賽諾菲需持續優(yōu)化產(chǎn)品性能、積累臨床數據、強化市場(chǎng)推廣，才能在激烈競爭中保持領(lǐng)先。而Rilzabrutinib的上市，更標志著(zhù)BTK抑制劑從血液腫瘤向自身免疫病治療的重要拓展，為該類(lèi)藥物的應用開(kāi)辟了新方向，或將推動(dòng)整個(gè)自身免疫病治療領(lǐng)域進(jìn)入靶向治療的新階段。

       參考資料：

       1. 賽諾菲官網(wǎng)

       2. 2024年ASH會(huì )議相關(guān)報告