重復給藥**試驗是藥物非臨床安全性研究的重要組成部分，是綜合性最強、獲得信息最多、對臨床指導意義的一項毒理學(xué)試驗，其試驗結果可判斷受試物的**靶器官，預測受試物可能引起的臨床不良反應，確定未觀(guān)察到**反應劑量水平（NOAEL），從而根據NOAEL推算推測第一次臨床試驗（FIH)的起始劑量。
在進(jìn)行重復給藥**試驗時(shí)，列出以下幾點(diǎn)需予以注意。
1、給藥劑量選擇
重復給藥**試驗原則上至少應設低、中、高3個(gè)劑量組，以及1個(gè)對照組。高劑量原則上使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的**反應，低劑量原則上相當或高于動(dòng)物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量，中劑量在高劑量和低劑量之間設立，以考察**的劑量-反應關(guān)系。
在高劑量組，出現動(dòng)物死亡或不耐受而降劑量等明顯**反應屬于正常，但也不能以探究供試品的較寬的安全窗而定的太高。低劑量組劑量可以定的保守一些，以便找到NOAEL值。設定**試驗中給藥劑量的參考資料包括：1）如果前期做過(guò)毒理試驗，可同類(lèi)藥物**試驗中采用的劑量和結果，比如前期的耐受劑量試驗、劑量探索試驗等。2)參考藥代試驗的劑量和結果3）藥理或藥效試驗的劑量和結果。
2、檢測指標
給藥結束，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查并出具完整的病理學(xué)檢查報告。對于申報CFDA的，如發(fā)現異常變化，應附有相應的組織病理學(xué)照片。非嚙齒類(lèi)動(dòng)物對照組和各給藥組主要臟器組織均應進(jìn)行組織病理學(xué)檢查；嚙齒類(lèi)動(dòng)物僅對照組、高劑量組、尸檢異常動(dòng)物應進(jìn)行詳細檢查，如高劑量組動(dòng)物某一組織發(fā)生病理改變，需要對其他劑量組動(dòng)物的相同組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，以便確定NOAEL劑量。
CFDA《藥物重復給藥**試驗技術(shù)指導原則》指出：給藥結束后，繼續觀(guān)察恢復期動(dòng)物，以了解**反應的可逆性和可能出現的遲發(fā)**。比如在恢復期，即使在給藥期沒(méi)有發(fā)現供試品相關(guān)的眼科和ECG變化，也建議進(jìn)行一次的眼科或ECG檢查，以探究可能出現的遲發(fā)**。ICH指導原則指出：恢復期目的是檢查**影響的可逆性，而不是延遲**，所以如果在給藥期如果沒(méi)有發(fā)現**反應，那么在恢復期就沒(méi)必要再次檢測。如果試驗進(jìn)行雙報（CFDA+FDA)，要以滿(mǎn)足CFDA的基本要求為準。
同樣，對于恢復期的嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如申報CFDA，各劑量組都需要有動(dòng)物進(jìn)入恢復期，而對于申報FDA，只需要對照組和高劑量組動(dòng)物進(jìn)入恢復期。如果試驗進(jìn)行雙報（CFDA+FDA)，要以滿(mǎn)足CFDA的基本要求為準。
如果病理報告需要由美國認證的病理學(xué)家書(shū)寫(xiě)，病理學(xué)家在國外的，如果客戶(hù)著(zhù)急申報IND，建議收到病理報告后盡快審計、簽署，并通知國外專(zhuān)家將切片、原始報告寄送回國內（從寄送到接受預計3周時(shí)間），避免因為沒(méi)有收到原件而給試驗歸檔造成不便。
3、正確理解試驗數據的意義
在對重復給藥**試驗結果進(jìn)行分析時(shí)，應正確理解均值數據和個(gè)體數據的意義。嚙齒類(lèi)動(dòng)物重復給藥**試驗中組均值的意義通常大于個(gè)體動(dòng)物數據的意義；非嚙齒類(lèi)動(dòng)物單個(gè)動(dòng)物的試驗數據往往具有重要的毒理學(xué)意義，是試驗動(dòng)物數量較少、個(gè)體差異較大的原因。在分析重復給藥**試驗結果時(shí)應綜合考慮數據的統計學(xué)意義和生物學(xué)意義，要考慮具有統計學(xué)意義并不一定代表具有生物學(xué)意義；在判斷生物學(xué)意義時(shí)要考慮參數變化的劑量-反應關(guān)系、其他關(guān)聯(lián)參數的改變、與歷史背景數據的比較等因素。比如Eosnophils（嗜酸性粒細胞）正常值范圍較窄，對照組數值為0.01，給藥組數值為0.03。雖然可能具有統計學(xué)意義，但變化范圍在實(shí)驗室歷史背景范圍內，且無(wú)劑量相關(guān)性，其變化就無(wú)生物學(xué)意義。
4、正確判斷**反應
給藥組和對照組之間檢測結果的差異可能來(lái)源于受試物有關(guān)的**、動(dòng)物對藥物的適應性改變、正常的生理波動(dòng)或動(dòng)物應激。在分析試驗結果時(shí)，尤其要關(guān)注參數變化的劑量－反應關(guān)系、組內動(dòng)物的參數變化幅度和性別差異，同時(shí)綜合考慮多項毒理學(xué)指標的檢測結果。單個(gè)參數的變化往往并不足以判斷化合物是否引起**反應。
比如試驗中單純的肌酸激酶升高可能和應激性反應有關(guān)。如果是長(cháng)期的肌酸激酶升高，可能與心肌病變有關(guān)，但結合病理結果可做出更好的判斷。大體解剖時(shí)觀(guān)察到肝 臟體積變大、重量增加，臨床病理參數發(fā)現ALT, AST升高，組織病理學(xué)發(fā)現肝細胞水樣變性，通過(guò)多項毒理學(xué)指標檢測結果可判斷肝 臟可能是**靶器官。
總之，重復給藥**試驗是藥物安全評價(jià)的主要內容之一，是藥物從藥學(xué)研究進(jìn)入臨床試驗的重要環(huán)節。通過(guò)重復給藥的動(dòng)物試驗表征受試物的**作用，推測臨床試驗的起始劑量和安全劑量范圍，提示臨床試驗重點(diǎn)監測指標，都具有重要參考意義。
參考資料：
1. 藥物重復給藥**試驗技術(shù)指導原則
2. Addendum to S6, preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmacheticals ICH Harmonised Tripartite Guideline.
作者簡(jiǎn)介：磐盛，目前在國內一家上市公司從事臨床前項目管理工作，工總主要負責藥效、藥代、毒理、IND申報，通過(guò)公司資源打造新藥研究及申報整合服務(wù)平臺，為客戶(hù)提供一體化新藥研究及全球申報解決方案。
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