近日，雙鷺CTLA-4單抗MV049進(jìn)入Ⅰ期臨床，成為繼信達的IBI310（單抗）和康寧杰瑞的KN044（單域抗體Fc融合蛋白）后，第三個(gè)進(jìn)入臨床的CTLA-4單抗。
（資料來(lái)源："藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"）
CLTA-4單抗:與PD-(L)1單抗聯(lián)用威力大
作用機制：
CTLA-4分子（細胞**T淋巴細胞相關(guān)蛋白4）高表達于調節性T淋巴細胞（Treg）和激活的T淋巴細胞上，與CD28共同享有抗原呈遞細胞（APC）的B7分子配體，CTLA-4與B7分子結合后誘導T細胞無(wú)反應性，參與免疫反應的負調節。CTLA-4在多種癌癥中過(guò)表達，導致腫瘤生長(cháng)失控。而CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4通路的激活，增強T細胞活化及增殖，下調T-reg介導的免疫抑制。
CTLA-4抑制劑作用機制
代表藥物：
伊匹單抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy），由BMS研發(fā)，是FDA批準的首個(gè)也是唯一一個(gè)CTLA-4 抑制劑，獲批適應癥為黑色素瘤（2011）、腎癌（2018）以及結直腸癌（2018）。
由于伊匹單抗可能出現致命的不良反應和異常嚴重的副作用，藥物標簽帶有嚴重風(fēng)險的黑框警告，因此全球銷(xiāo)售額在過(guò)去8年間未超過(guò)15億美元，與作用機理類(lèi)似的PD-(L)1單抗納武單抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）的67.35億美元相差甚遠。
伊匹單抗2011-2018全球銷(xiāo)售額（億美元）
（數據來(lái)源：公司年報）
與PD-(L)1單抗聯(lián)用：
伊匹單抗單獨用藥，病人存在較大比例不應答，出現3-5級不良事件的概率為13.3%，這限制了單藥的應用前景。因此，CLTA-4單抗與其他免疫抑制劑聯(lián)用成為趨勢，特別是CTLA-4單抗和PD-(L)1單抗聯(lián)用在臨床上被證明具優(yōu)效的免疫治療策略，可以提高PD-(L)1單抗在轉移性結直腸癌（mCRC）、黑色素瘤、腎癌以及非小細胞肺癌（NSCLC）的商業(yè)價(jià)值。
轉移性結直腸癌（mCRC）
2018年7月，FDA加速批準伊匹單抗與納武單抗聯(lián)合用于治療12歲及以上患有微衛星高度不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）轉移性結直腸癌（mCRC）且使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進(jìn)展的患者。
黑色素瘤
隨著(zhù)Keytruda（派姆單抗）和Epacadostat（IDO 抑制劑）在III期試驗的失敗，目前PD-1單抗和CTLA-4 單抗聯(lián)用對黑色素瘤療效。
各一線(xiàn)治療黑色素瘤的試驗結果對比
（資料來(lái)源： New England Journal of Medicine）
腎癌
納武單抗聯(lián)合伊匹單抗針對晚期腎癌的 III 期臨床試驗（Checkmate214）數據表明，相比于舒尼替尼，納武單抗和伊匹單抗聯(lián)用可大幅延長(cháng)晚期透明細胞腎癌患者生存期。
納武單抗與伊匹單抗聯(lián)合治療晚期腎癌的III期臨床試驗
（資料來(lái)源：ASCO）
2018 年4月，AACR年會(huì )上宣布了一項III期臨床（Checkmate-227）的初步研究結果，該研究評估了重磅免疫療法納武單抗加低劑量伊匹單抗一線(xiàn)治療III期/IV型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的效果。CheckMate-227結果顯示，無(wú)論PD-L1表達水平，在鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)中納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療高腫瘤突變負荷患者（TMB）的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）明顯長(cháng)于化療。 Opdivo+Yervoy 聯(lián)合治療1年無(wú)進(jìn)展生存率為42.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 7.2 個(gè)月；化療的 1年無(wú)進(jìn)展生存率為 13.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月。 Opdivo+Yervoy 的客觀(guān)緩解率為 45.3%，化療的客觀(guān)緩解率為 26.9%。Opdivo+Yervoy 治療 3 或 4 級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為 31.2%，化療的同類(lèi)發(fā)生率為 36.1%。
Opdivo+Yervoy 聯(lián)合一線(xiàn)治療 III 期/IV 型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效
（資料來(lái)源：《NEJM》）
10家中國企業(yè)布局，信達、康寧杰瑞、雙鷺進(jìn)度最快
目前，有10中國家企業(yè)已布局 CTLA-4 靶點(diǎn)藥物，共 11 個(gè)品種，均處于臨床早期或臨床前階段。從藥品類(lèi)型看，單抗、雙抗、單域抗體和CAR-T細胞療法均有涉及，其中信達生物進(jìn)度較為靠前。
（資料來(lái)源：醫藥魔方）
筆者查詢(xún)"藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"，目前國內開(kāi)展的CTLA-4抑制劑臨床試驗如下：
可以看出，康寧杰瑞的KN044、KN046以及KN019均屬于CTLA-4抑制劑（可能是一個(gè)品種，只是代號發(fā)生改變），開(kāi)展了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的臨床試驗。而康方生物的AK104也緊隨雙鷺之后開(kāi)展了臨床試驗。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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