前段時(shí)間，國內龍頭藥企恒瑞宣布全線(xiàn)停掉部分已進(jìn)入一致性評價(jià)后期的仿制藥項目，專(zhuān)心研制創(chuàng )新藥和有核心價(jià)值的高端仿制藥，引起業(yè)內一片嘩然。事實(shí)上，隨著(zhù)"4+7"的全面實(shí)施，仿制藥已經(jīng)進(jìn)入微利時(shí)代。不破不立，未來(lái)大部分藥企將會(huì )把研發(fā)重點(diǎn)轉向創(chuàng )新藥。

       目前，我國藥企主要可以分為兩種類(lèi)型，BigPharma和Biotech。其中，BigPharma主代表是恒瑞、中國生物制藥、石藥以及豪森之類(lèi)這些傳統大藥企，而B(niǎo)iotech主要代表是君實(shí)生物、百濟神州、信達等新興藥企。

       （圖片來(lái)源于公開(kāi)資料）

       如今，部分優(yōu)質(zhì)Biotech類(lèi)藥企借助融資，研發(fā)力度往往領(lǐng)先于傳統藥企。比如百濟神州2018年研發(fā)投入6.79億美元，位列研發(fā)投入TOP1，又比如，君實(shí)、信達的PD-1單抗領(lǐng)先恒瑞上市。

       本月，筆者就帶來(lái)一個(gè)全新系列"國內Biotech研發(fā)管線(xiàn)系列"，范圍包括君實(shí)生物、百濟神州、基石藥業(yè)、康寧杰瑞、再鼎醫藥、康希諾生物、邁博藥業(yè)、微芯生物、歌禮制藥、百奧泰、澤璟制藥、亞盛醫藥、天境生物以及開(kāi)拓藥業(yè)，筆者將按照這個(gè)順序進(jìn)行解析（由于涉及企業(yè)較多，預計該系列會(huì )在11月底完結）。

       今天，筆者要解析的是君實(shí)生物的研發(fā)管線(xiàn)。

       一超多強，積極拓展PD-1適應癥，同時(shí)覆蓋多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)

       2018年12月，君實(shí)生物的特瑞普利單抗（研發(fā)代號：JS001，商品名：拓益）獲NMPA批準上市，成為首個(gè)上市的國產(chǎn)PD-1單抗，單藥用于黑色素瘤的二線(xiàn)治療。截至2019年上半年，特瑞普利實(shí)現銷(xiāo)售額約3.08億元，成為君實(shí)名副其實(shí)的支柱產(chǎn)品。目前，君實(shí)研發(fā)管線(xiàn)的中心思想就是積極拓展特瑞普利其他適應癥，同時(shí)覆蓋BTLA、PCSK9、BLyS等多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)，目的就是形成"一超多強"的格局。

       （資料來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       特瑞普利，即將獲批鼻咽癌、尿路上皮癌

       從總體適應癥布局來(lái)看，特瑞普利布局了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管癌、三陰性乳腺癌和小細胞肺癌和非小細胞肺癌、肝細胞癌等多適應癥。其中一線(xiàn)治療黑色素瘤和鼻咽癌，治療EGFR突變陰性和EGFR-TKI耐藥之后的非小細胞肺癌的臨床試驗也均進(jìn)入Ⅲ期臨床，同時(shí)針對非小細胞肺癌和肝細胞癌也在開(kāi)展新輔助和輔助治療的臨床。君實(shí)是在肺癌領(lǐng)域布局最廣的PD-1藥企之一，既有單藥方案也有和化療等聯(lián)用的布局。

       （資料來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       從進(jìn)度上來(lái)看，特瑞普利單抗預計一年內會(huì )獲批鼻咽癌、尿路上皮癌兩個(gè)適應癥。

       10月10日，在2019中國醫藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會(huì )上，北京大學(xué)腫瘤醫院教授盛錫楠披露了君實(shí)生物特瑞普利單抗最新臨床研究進(jìn)展。盛錫楠指出，該藥新的適應癥鼻咽癌、尿路上皮癌已經(jīng)完成關(guān)鍵注冊臨床研究，預計君實(shí)生物特瑞普利單抗一年內會(huì )獲批鼻咽癌、尿路上皮癌兩個(gè)適應癥。

       特瑞普利單抗在標準治療失敗后的局部晚期或著(zhù)轉移性的尿路上皮癌中，106例病人中，客觀(guān)緩解率（OOR）為26.4%，疾病控制率（DCR）為16.9%。在PD-L1陽(yáng)性療效可評估的患者中，特瑞普利單抗組33例患者OOR為42.4%；在PD-L1陰性療效可評估的患者中，特瑞普利單抗65例患者OOR為16.9%，包括1例完全緩解患者。

       特瑞普利單抗治療難治性/轉移性鼻咽癌II期臨床研究，自2017年4月19日至2019年2月19日，納入我國191例受試者，總體OOR達到25.5%，在PD-L1陽(yáng)性和陰性患者同樣有效。

       此外，特瑞普利已進(jìn)行或準備好同步進(jìn)行11項關(guān)鍵臨床試驗（II期或III期），部分臨床試驗數據如下：

       特瑞普利單抗部分臨床試驗數據

       （資料來(lái)源：ASCO、CSCO，公司招股說(shuō)明書(shū)）

       特瑞普利聯(lián)合化療治療EGFR突變陽(yáng)性且EGFR-TKI耐藥的晚期或復發(fā)NSCLC患者II期臨床結果顯示，患者應答良好。研究共納入了40例患者，第12周評估時(shí)，ORR達32.5%；截至2019年7月25日，整體ORR達50.0%，DCR為87.5%，20例部分緩解（PR）和15例疾病穩定（SD）（包括1例未確認PR），中位緩解持續時(shí)間（DOR）達7.0個(gè)月，中位PFS達7.0個(gè)月。對于此外患者，使用特瑞普利聯(lián)合化療具有良好的抗腫瘤療效及可控的安全性，該治療方案有望成為此類(lèi)患者一項新的標準治療選擇。

       國內已上市及已報產(chǎn)的PD-1/L1單抗

       （資料來(lái)源：CDE）

       JS002-國內首個(gè)獲批臨床的PCSK9單抗

       JS002是國內首個(gè)獲批臨床的PCSK9單抗，目前已進(jìn)入II期臨床階段。

       目前，全球共批準上市了2款PCSK9抑制劑，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗和賽諾菲/再生元的Alirocumab。2018年8月，安進(jìn)的依洛尤單抗獲NMPA批準在中國上市，成為首個(gè)在中國獲批的PCSK9抑制劑，用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。2019年1月，NMPA批準依洛尤單抗擴大適應癥，成為中國首個(gè)獲批用于降低心血管事件風(fēng)險的PCSK9抑制劑。

       （根據公開(kāi)資料整理）

       根據醫藥魔方全球新藥庫顯示，目前全球共有31款針對PCSK9靶點(diǎn)的藥品，其中已上市2款，III期臨床2款。

       目前共有9家國內企業(yè)布局PCSK9靶點(diǎn)，單抗居多，有2款小分子抑制劑。從研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，4個(gè)品種處于Ⅱ期臨床階段，1個(gè)品種處于臨床Ⅰ期階段，4個(gè)品種處于臨床前階段，目前來(lái)看，信達進(jìn)展最快。

       （根據公開(kāi)資料整理，若有不全處歡迎補充）

       詳細信息請閱讀筆者之前寫(xiě)的文章"搶先恒瑞、君實(shí)！信達PCSK9單抗IBI306率先開(kāi)展Ⅱb/Ⅲ期臨床"。

       UBP1213-國內首個(gè)獲批臨床抗BLyS單抗

       UBP1213是國內首個(gè)獲批臨床的BLyS單抗，用于治療系統性紅斑狼瘡（SLE），也可用于治療其他自身免疫性疾病，于2016年11月獲NMPA批準臨床。

       BlyS是B淋巴細胞刺激因子，由巨噬細胞、嗜中性粒細胞及單核細胞產(chǎn)生，B細胞必須依靠其存活。但過(guò)量的BLyS往往會(huì )導致高水平的自身反應性B細胞并誘導B細胞變異為可產(chǎn)生抗體的漿細胞，從而引起SLE和其他自身免疫性疾病。BLyS抑制劑治療SLE具有溫和但已證實(shí)的療效，推動(dòng)了SLE治療的發(fā)展。

       BLyS抑制劑作用機制

       （資料來(lái)源：Frost&Sullivan）

       目前全球僅有Belimumab這一款BLyS單抗上市，Belimumab由GSK研發(fā)，于2011年獲FDA批準用于活躍的SLE的治療，是50多年來(lái)首次獲批的SLE特效療法，國內尚無(wú)BLyS單抗獲批。國內，有兩款BLyS單抗處于臨床試驗階段，分別是Belimumab和UBP1213，其中Belimumab于2014年8月獲NMPA批準臨床，目前處于臨床Ⅲ期，預計今年將會(huì )獲批上市。UBP1213目前處于臨床Ⅰ期。

       有分析師預計，憑借龐大的患者人群、優(yōu)異的臨床效果、正在擴大報銷(xiāo)范圍的中國醫療保險體系及現有治療方案的缺陷，中國B(niǎo)LyS抗體市場(chǎng)預計于2030年將增長(cháng)到人民幣102億元。

       參考來(lái)源：

       1、君實(shí)生物招股書(shū)

       2、創(chuàng )新加速，變革時(shí)代-2018年國內創(chuàng )新藥發(fā)展回顧與2020年展望       

       作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、藥研動(dòng)態(tài)等。