6月29日，Intercept公司宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝 臟纖維化的上市申請被FDA拒絕（完全回應函CRL）。受此消息影響，Intercept股價(jià)盤(pán)前暴跌38%，市值蒸發(fā)10億美元從25億美元跌至15億美元。
對于此次拒絕的理由，FDA認為中期組織學(xué)終點(diǎn)數據帶來(lái)的獲益仍具有不確定性，并建議Intercept提供正在進(jìn)行的REGENERATE后續有效性和安全性數據，以評估是否達到獲益風(fēng)險比。
（資料來(lái)源：Intercept官網(wǎng)）
奧貝膽酸治療NASH的臨床研究REGENERATE最初計劃采用復合終點(diǎn)：肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒(méi)有惡化的患者比例，肝 臟蓄積脂肪被清除且纖維化程度沒(méi)有惡化的患者比例。后來(lái)改為只需達到其中一個(gè)終點(diǎn)即可。
2019年10月，柳葉刀雜志發(fā)表了REGENERATE的中期數據，治療18個(gè)月的纖維化改善（≥1級）且NASH沒(méi)有惡化的終點(diǎn)達到。
（資料來(lái)源：The Lancet）
奧貝膽酸（Obeticholic acid，商品名：Ocaliva）由Intercept研發(fā)，是一種法尼酯X受體特異性激動(dòng)劑。2016年5月美國FDA有條件加速批準其用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎，是近20年來(lái)首 個(gè)獲批治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物。PDB數據庫顯示，在全球市場(chǎng)上自2016年奧貝膽酸上市以來(lái)其市場(chǎng)規模不斷擴增，2019年銷(xiāo)售額2.5億美元。
此次奧貝膽酸延緩上市，會(huì )影響國內哪些藥企？
♦ 一方面，國內正在開(kāi)發(fā)奧貝膽酸仿制藥的藥企受到影響，正大天晴首當其沖。
根據"藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"數據，正大天晴、復旦張江、恒瑞等均開(kāi)展了奧貝膽酸的臨床研究。
（資料來(lái)源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）
其中，正大天晴進(jìn)展最快，2019年6月就已提交3類(lèi)仿制藥用于NASH上市申請，2020年5月提交用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的上市申請。
（資料來(lái)源：CDE）
此次，奧貝膽酸被拒，筆者認為正大天晴3類(lèi)仿制藥的上市進(jìn)度也會(huì )受到影響，NMPA會(huì )更加謹慎地審評相關(guān)臨床數據。
♦ 另一方面，國內外NASH研發(fā)熱度或許會(huì )稍微降溫。
目前，國外已有一個(gè)NASH藥物上市，就是印度的Saro glitazar。
2020年3月，印度藥企的Saro glitazar獲得印度藥品管理局批準，Saro glitazar成為全球首 個(gè)獲批用于治療NASH的藥物，正式拉開(kāi)NASH江湖大幕。Saro glitazar為PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，于2013年9月在印度上市，用于他汀類(lèi)藥物無(wú)法控制的血脂異常/高甘油三酯血癥的II型糖尿病患者治療；2020年1月，該藥適應癥獲批擴大至II型糖尿病患者治療。
除此之外，進(jìn)度最快的就是Intercept的奧貝膽酸了。Intercept于2019年9月向FDA提交了奧貝膽酸治療NASH適應癥的新藥申請，并被授予優(yōu)先審評資格，在2020年1月，Intercept發(fā)布公告稱(chēng)FDA推遲了PDUFA的日期，由原定的3月26日延后到6月26日，推遲了整整3個(gè)月。
國外進(jìn)入Ⅲ期臨床的NASH/NAFLD藥物
（根據公開(kāi)資料整理，如有不全處，歡迎補充）
國內眾多藥企也在積極布局NASH領(lǐng)域，其中候選藥物多采取與國外公司合作的方式。
2019年2月，歌禮制藥與3-VBiosciences就TVB-2640達成戰略合作與大中華區獨家開(kāi)發(fā)協(xié)議，TVB-2640（歌禮代號：ASC40）是一種脂肪酸合成酶抑制劑，是治療NASH的候選藥物，目前處于臨床Ⅱ期。
2019年6月，拓臻生物與Genfit簽訂協(xié)議，拓臻生物出資2.28億美元的前期付款及里程碑付款，獲得了Elafibranor在NASH和PBC等適應癥的大中華區獨家開(kāi)發(fā)、注冊和商業(yè)化權益，目前處于臨床Ⅲ期階段。
2020年6月，ASC40的Ⅱ期臨床數據顯示其顯著(zhù)降低了肝 臟脂肪含量（此試驗的主要療效終點(diǎn)），50mg組別中，肝 臟脂肪降低30%以上的患者比例為61%vs對照組11.1%。該指標的橫向參考比較：吉利德的Firsocostat為47.8%vs對照組15.4%，諾華的Tropiflexor為64%vs對照組20%，Madrigal的Resmetirom為74.4%vs29.4%。ASC40的研發(fā)在國內處于第一梯隊，若能順利上市，則具有先發(fā)優(yōu)勢。
國內NASH/NAFLD藥物研究進(jìn)展
（根據公開(kāi)資料整理，如有不全處，歡迎補充）
除此之外，正大天晴、東陽(yáng)光等藥企也均有布局，但均處于臨床Ⅰ期。
400億美元NASH江湖
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）包括單純性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關(guān)肝硬化，其中，NASH是指在肝細胞脂肪變性基礎上發(fā)生的肝細胞炎癥，是NAFLD中較嚴重的一種類(lèi)型。如不治療，單純性脂肪肝可能發(fā)展為NASH，而后者進(jìn)展為肝硬化。NASH患者數量龐大，全球患病人數大約占全球總人口的2-3%，中國發(fā)病率略低于西方。
據EvaluatePharma預測，到2025年，全球NASH藥物市場(chǎng)規模將達到400億美元，如此龐大的市場(chǎng)，NASH江湖急需重磅炸 彈的來(lái)臨。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、藥研動(dòng)態(tài)等。
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