日前，據CDE官網(wǎng)，樂(lè )普生物科技股份有限公司PD-1單抗「普特利單抗注射液」在國內遞交第二個(gè)適應癥上市申請獲受理，據悉申報的適應癥為：衛星不穩定（MSI-H）/錯配修復功能缺陷（dMMR）實(shí)體瘤。
普特利單抗（HX008）是一款差異化設計的PD-1抗體，在IgG4的Fc區引入S254T/V308P/N434A突變延長(cháng)半衰期。1期臨床試驗顯示:HX008單次給藥半衰期為17-24天，穩定后半衰期為18-38天。該藥是樂(lè )普生物首 個(gè)遞交上市申請的藥品，2021年7月其二線(xiàn)治療黑色素瘤的上市申請（相關(guān)受理號：CXSS2101008）。
此次普特利單抗的新適應癥上市申請是基于其單藥治療MSI-H或dMMR晚期實(shí)體瘤的關(guān)鍵性2期臨床研究結果。該研究由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院的黃鏡教授牽頭，27家參研單位，共入組100例受試者，研究中患者每三周靜脈注射一次普特利單抗200mg，直至疾病進(jìn)展、出現不耐受的**或停藥。
截止2021年6月3日，該試驗臨床總響應率（ORR）為46.0%，疾病控制率（DCR）為70.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）尚未達到，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存比例為55.1%。中位總生存期（OS）尚未達到，6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的OS率分別為86.0%、79.4%和76.6%。
在DNA復制過(guò)程中，當負責修復錯配的蛋白質(zhì)丟失或無(wú)功能時(shí)，就會(huì )發(fā)生錯配修復缺陷（dMMR），導致在某些類(lèi)型癌癥中出現MSI-H腫瘤。2016年Ronald J Haus等人利用全基因組外顯子測序方法分析發(fā)現MSI-H在18種癌癥均有出現，在所有癌種中的發(fā)生率約為14%，其中子宮內膜癌的發(fā)生率接近30%，結腸腺癌、胃癌的發(fā)生率均為19%左右。
衛星不穩定（MSI-H）/錯配修復功能缺陷（dMMR）是迄今為止對免疫治療療效預測價(jià)值最高的泛瘤種生物標記物。已有大量循證醫學(xué)證據表明，免疫療法在MSI-H/dMMR患者治療中具有極為顯著(zhù)的臨床獲益。目前，國外已經(jīng)3款PD-1單抗被批準用于治療MSI-H/dMMR腫瘤。
在國內，僅Keytruda被NMPA批準用于單藥一線(xiàn)治療KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型、不可切除或轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌患者。不過(guò)，替雷利珠單抗、斯魯利單抗和恩沃利單抗也已遞交針對MSI-H/dMMR腫瘤的適應癥上市申請。
此外，據CDE官網(wǎng)，目前國內還有幾款PD-1/L1單抗被開(kāi)發(fā)用于治療MSI-H/dMMR腫瘤，詳見(jiàn)下表。而且還有兩款PD-1/CTLA-4靶向的雙特異性抗體AK104和QL1706也被開(kāi)發(fā)用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤。
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