2011年3月1日生效執行的中國GMP（2010年修訂版）對于規范中國制藥企業(yè)各項業(yè)務(wù)行為，促進(jìn)質(zhì)量體系的提升，以及保證產(chǎn)品質(zhì)量方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這是毫無(wú)疑問(wèn)的。然而，隨著(zhù)2015年啟動(dòng)的中國藥政體制改革的推進(jìn)和深化，這部10多年之前就開(kāi)始執行的規范性文件，越來(lái)越顯得不協(xié)調，行業(yè)呼吁對其進(jìn)行修訂的呼聲也越來(lái)越高。

       2021年，中國NMPA啟動(dòng)了加入PIC/S組織的工作進(jìn)程。這項工作的核心要求就是擬加入PIC/S組織的國家或者地區，應該修訂本國家或地區的GMP法規或者指南，或者修訂具體檢查標準，以實(shí)現全球對制藥企業(yè)合規檢查的一致性。根據這樣的國際和國內綜合形勢來(lái)看，中國GMP（2010年修訂版）的修訂就顯得尤其必要了。

       本文將對中國GMP（2010年修訂版）中的不足和錯誤之處進(jìn)行分析，同時(shí)討論擬修訂的內容，希望可以為中國制藥同仁提供參考和借鑒。

       問(wèn)題1-中國GMP通則部分條款和附錄不協(xié)調

       例如，中國GMP2010版通則的第二百四十四條內容：改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應當對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應當包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩定性考察。

       解析：上面條款中不區分具體情況，一律要求變更后對三個(gè)批次進(jìn)行評估的要求是不合適的。因為根據《藥品上市后變更管理辦法（試行）》和配套的已上市化學(xué)/中藥/生物制品藥學(xué)變更技術(shù)指導原則，藥品注冊事項變更分為微小變更、中等變更和重大變更。不是所有變更都需要在變更后進(jìn)行三個(gè)批次評估的。

       問(wèn)題2-中國GMP文件應該增加文件歷史和編號

       盡管藥監局檢查制藥企業(yè)時(shí)，都要求制藥企業(yè)建立完善的文件體系，但是我們無(wú)奈地看到，中國國家藥監局自身法規文件體系的不完善，是顯而易見(jiàn)的。

       在2011年3月1日發(fā)布2010版GMP時(shí)，附錄1-附錄5的編號還是清晰的，后來(lái)的相關(guān)附錄編號就很難搞清了，不利于法規學(xué)習和普及。

       建議參考EMA和ICH文件體系，對于中國GMP通則每個(gè)章節都建立文件起草和修訂歷史，同時(shí)對于中國GMP所有附錄文件，也建立編號和文件歷史介紹信息。同時(shí)，考慮到NMPA下屬的CFDI發(fā)布了很多技術(shù)指南，也應該對這些技術(shù)指南進(jìn)行統一格式和編號梳理工作。

       問(wèn)題3-部分附錄的技術(shù)內容錯誤，應該修訂

       例如，2015年12月1日生效的GMP附錄《計算機化系統》的部分內容是錯誤的。

       第一條 本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中應用的計算機化系統。計算機化系統由一系列硬件和軟件組成，以滿(mǎn)足特定的功能。

       分析：上面這條中的后半句是錯誤的。因為計算機系統只包括硬件（含固件）和軟件，而計算機化系統不僅包括硬件和軟件，還需要涵蓋支持這個(gè)系統運行的環(huán)境、各類(lèi)規程和人員。詳細情況參見(jiàn)下圖：

       基于上面的分析，國家局2020年7月1日發(fā)布的《藥品記錄與數據管理要求（試行）》中的部分條款也是不合適的，需要修訂。

       問(wèn)題4-部分附錄的某些條款需要和其他法規修訂保持協(xié)調一致

       例如，2020年修訂的GMP附錄《生物制品》中，對于生物制品定義描述如下：

       第五十二條 使用二類(lèi)以上病原體進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，對產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區。

       分析：上面條款提到的二類(lèi)以上病原體概念，和中國舊的病原微生物分類(lèi)保持一致。然而，舊的《人間傳染的病原微生物目錄》明顯和WHO分類(lèi)不一致，已經(jīng)提出修訂。在《人間傳染的病原微生物目錄》修訂意見(jiàn)中提到：在2006版《人間傳染的病原微生物名錄》中將人間傳染的病原微生物按危害程度由高到低分為四類(lèi)：第一類(lèi)、第二類(lèi)、第三類(lèi)和第四類(lèi)；而2021年12月31日國家衛健委發(fā)布《人間傳染的病原微生物目錄》（征求意見(jiàn)稿），擬將病原微生物分類(lèi)與世界衛生組織發(fā)布的《實(shí)驗室生物安全手冊》（第三版）分類(lèi)接軌，按危害程度由高到低分為第四類(lèi)、第三類(lèi)、第二類(lèi)、第一類(lèi)。

       問(wèn)題5-中國GMP附錄1無(wú)菌藥品的部分條款描述偏機械，限制企業(yè)合理選擇

       例如，中國GMP（2010年修訂版）附錄1無(wú)菌藥品的第十三條提到，采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品推薦級別如下表：

       分析：根據上面這個(gè)圖表，如果一個(gè)無(wú)菌制藥企業(yè)采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，而這個(gè)藥品如果評估屬于高污染風(fēng)險產(chǎn)品，核心區域潔凈級別只能選：C級背景下的局部A級。而現實(shí)情況是，如果這個(gè)企業(yè)采用的C-RABS技術(shù)或者采用了isolator技術(shù)，企業(yè)完全可以選擇D級背景下的A級來(lái)組織生產(chǎn)。

       比較而言，歐盟GMP附錄1（2022版）規定就合理了（參見(jiàn)下表）：

       同樣的問(wèn)題，在針對無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌藥品時(shí)，中國現行版GMP附錄1規定也是不合理的。分別參見(jiàn)下面圖表：

       下表是EU GMP附錄1（2020版）要求：

       分析：和上面情況類(lèi)似。對于采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品的企業(yè)，中國GMP附錄1的圖表規定的不合理，限制過(guò)死。而EU GMP附錄1（2022版）在圖表中只描述哪些情況采用A級區域；至于這些A級區域配套采用的背景區域級別，在相關(guān)條款里面詳細描述，并反復強調企業(yè)采用QRM評估的思維和權力。這樣一來(lái)，企業(yè)可以更好的根據自己的實(shí)際情況來(lái)選擇合適的背景級別。

       問(wèn)題6-中國GMP體系應該和已經(jīng)實(shí)施的MAH管理體系保持一致

       隨著(zhù)2019年修訂的《藥品管理法》的生效和實(shí)施，MAH制度已經(jīng)是中國藥政體系中的關(guān)鍵制度，而且影響在不斷擴大。而目前正在執行的中國GMP（2010年修訂版）是基于中國當時(shí)注冊批文和生產(chǎn)地址捆綁的監管體系起草的，已經(jīng)顯得不合時(shí)宜。

       例如，第二百一十七條規定：質(zhì)量控制實(shí)驗室的人員、設施、設備應當與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規模相適應。企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗，確需委托檢驗的，應當按照第十一章中委托檢驗部分的規定，委托外部實(shí)驗室進(jìn)行檢驗，但應當在檢驗報告中予以說(shuō)明。

       分析：隨著(zhù)MAH制度的落地和廣泛推行，復雜的藥品生產(chǎn)環(huán)節的工作都可以委托給受托企業(yè)，而上面條款提到的"企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗"就顯得很不合時(shí)宜了。

       總結

       通過(guò)上面的分析和梳理，相信大部分讀者都應該明白：目前的中國GMP（2010年修訂版）已經(jīng)在整體思想、關(guān)鍵條款設置、內部?jì)热輩f(xié)調性、和外部相關(guān)法規協(xié)調性方面存在明顯不足，需要盡快修訂。

       然而，這次修訂工作的意義越大，國家局負責修訂工作的團隊的能力就越被挑戰。從目前看，如果國家局想同時(shí)對中國GMP通則和附錄都啟動(dòng)全面修訂，估計力有不逮。因此提出如下建議：

       第一. 針對通則中明顯錯誤、明顯和現行制度不一致的條款，采取局部修訂的策略。這樣可以把工作精力集中到某個(gè)具體領(lǐng)域，快速完成修訂，快速取得成果，還不影響中國制藥企業(yè)發(fā)展和法規落地執行。

       第二. 針對某些關(guān)鍵附錄，采取整體修訂的策略。這樣在GMP通則沒(méi)有明顯變化的情況下，GMP某個(gè)附錄的修訂工作團隊可以集中精力對付這個(gè)具體附錄，而不用反復花費很多精力考慮局部和整體的關(guān)系。我想即使這樣安排，對于附錄1無(wú)菌藥品這樣關(guān)鍵文件的修訂，也需要很長(cháng)時(shí)間。畢竟EU GMP調動(dòng)如此多資源修訂EU GMP附錄1，還花費了5年多時(shí)間才完成。

       第三. 修訂團隊中的關(guān)鍵工作人員必須有開(kāi)放的思想和工作態(tài)度，主要負責人或顧問(wèn)，必須具有足夠高的國際化視野。過(guò)去無(wú)數的工作，都說(shuō)明了類(lèi)似道理。

       第四. 中國GMP修訂工作，不能只考慮GMP業(yè)務(wù)領(lǐng)域，應該在技術(shù)團隊組建和修訂流程中，都考慮前段注冊、后段藥品營(yíng)銷(xiāo)流通領(lǐng)域的影響。當然，GVP和GMP的相互影響的評估，也需要納入本次修訂工作中。

       第五. 最后一條，希望國家藥監局真的堅持社會(huì )共治的思想，在修訂工作的每個(gè)階段，都積極吸納社會(huì )技術(shù)力量的參與。

       說(shuō)明：本文不構成任何價(jià)值判斷和投資建議。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。