曾幾何時(shí)，身披全球仿制藥龍頭光環(huán)的Teva，是國內藥企競相追逐學(xué)習的對象，然而，隨著(zhù)近些年全球仿制藥市場(chǎng)以及資本環(huán)境的不斷下行，Teva的境遇實(shí)在難言樂(lè )觀(guān)。

       眾所周知，在2016年Teva為了鞏固全球仿制藥霸主的地位，以405億美元的價(jià)格收購競爭艾爾建（Allergan）的仿制藥相關(guān)業(yè)務(wù)，這一舉措也讓其負債總額累積到了578億美元，在背負巨額債務(wù)的情況下，Teva也戴上了沉重的枷鎖，再加上全球仿制藥市場(chǎng)競爭加劇以及市場(chǎng)環(huán)境日漸惡化，直接導致以仿制藥業(yè)務(wù)為主的Teva營(yíng)收也不斷下滑，從2017年的223.85億美元下滑到了2022年的149.25億美元。

       表1：2022年全球仿制藥企營(yíng)收排名TOP10 （梳理自企業(yè)財報等公開(kāi)資料）

       而Teva業(yè)績(jì)的下滑也一直持續至今，于是在今年年初，Teva任命了新的CEO--Richard Francis，并期盼在他的帶領(lǐng)之下，Teva能夠走出泥潭，恢復往日風(fēng)采，Richard Francis提出了Pivot to Growth戰略，從加強創(chuàng )新藥管線(xiàn)、減少仿制藥產(chǎn)品管線(xiàn)，堅持高附加值以及復雜仿制藥、推動(dòng)生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)、精簡(jiǎn)API業(yè)務(wù)等方面出發(fā)，在他的帶領(lǐng)下之下，Teva也加速了轉型之路，如今大半年時(shí)間已過(guò)，從最新披露的業(yè)績(jì)以及管線(xiàn)進(jìn)展來(lái)看，Teva似乎已經(jīng)迎來(lái)了一絲轉機。

       01 見(jiàn)證重磅炸 彈Austedo誕生

       近日，Teva也發(fā)布了本年度第三季度的財報數據，其第三季度全球營(yíng)收達到了 39 億美元，同期增長(cháng)了 7%。Teva也在第三季度的財報數中預計 2023 年全年的收入會(huì )在 151 億美元至 155 億美元之間，比之前的預計范圍增加了 1 億美元，若是按照此趨勢，本年度營(yíng)收將比2022年增加2-6億美元，盡管同比增長(cháng)并不顯著(zhù)，但在一定程度上，Teva也算是止住了下降頹勢。

       而Teva目前業(yè)績(jì)的支柱以及增長(cháng)點(diǎn)，主要由Austedo（Deutetrabenazine，氘代丁苯那嗪）以及 Ajovy（Fremanezumab）貢獻，對于一直以仿制藥業(yè)務(wù)為主的Teva來(lái)說(shuō)，目前的業(yè)績(jì)增長(cháng)點(diǎn)也已經(jīng)在向創(chuàng )新藥轉移，在一定程度上也可以展示Teva轉型的初步成果。

       盡管Teva早些年的大舉并購被人詬病，但從現在的結果來(lái)看，對罕見(jiàn)病研究公司Auspex的收購反而成了最物超所值的并購行動(dòng)之一，正因如此Teva獲得了Austedo這款目前成為其主要業(yè)務(wù)支柱的藥物，翻開(kāi)當年的歷史背景，彼時(shí)的Teva正承受著(zhù)多發(fā)性硬化癥藥物Copaxone（醋酸格拉替雷）面臨仿制藥的強力挑戰，以及一系列產(chǎn)品研發(fā)未能取得預期進(jìn)展的內憂(yōu)外患的局勢之下，所以Teva以每股42%的溢價(jià)直接完成對Auspex公司的收購。

       不過(guò)在當時(shí)分析看來(lái)，擬用于治療亨廷頓氏舞蹈癥（Huntington's disease）這一罕見(jiàn)病的Austedo很難在市場(chǎng)上掀起波浪，連Auspex也僅僅預測其銷(xiāo)售峰值為2-3億美元，更不會(huì )被視為擁有龐大產(chǎn)品體系的Teva未來(lái)的業(yè)績(jì)支柱產(chǎn)品。

       從結構上來(lái)看，Austedo（Deutetrabenazine）是丁苯那嗪（Tetrabenazine）兩個(gè)甲氧基（-OCH3）的上氫（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3），2017 年 4 月，Austedo獲得 FDA批準治療亨廷頓氏舞蹈癥以及遲發(fā)性運動(dòng)障礙，成為全球首 個(gè)獲批上市的氘代藥物。

       丁苯那嗪曾是亨廷頓氏舞蹈癥的標準治療藥物，但其半衰期短，每日需服藥 2-3 次，且隨著(zhù)血藥濃度的下降患者會(huì )出現戒斷癥狀，副作用較大。而氘代修飾丁苯那嗪后，能夠顯著(zhù)延長(cháng)半衰期，降低副作用。Austedo上市后也迅速取代了丁苯那嗪的臨床地位，完成迅速放量，2021 年銷(xiāo)售額達到了 8.02億美元，2022年則達到了9.63億美元，今年第三季度銷(xiāo)售額為3.39億元，目前前三季度銷(xiāo)售額達到了8.17億美元，同比增長(cháng)32%，加上第四季度，Austedo在今年銷(xiāo)售額也將會(huì )突破十億美元大關(guān)，正式進(jìn)入重磅炸 彈藥物行列，Teva目前已經(jīng)預測其2027年銷(xiāo)售額將達到25億美元，Austedo成為T(mén)eva近幾年內毋庸置疑的支柱產(chǎn)品。

       圖1 ：Austedo處方量（來(lái)自Teva官網(wǎng)）

       醋酸格拉替雷（Copaxone）仿制藥在近幾年正在不斷蠶食原研市場(chǎng)，Teva的業(yè)績(jì)也直接受到其影響，所以對于A(yíng)ustedo的布局，Teva則顯得更為全面和謹慎，盡管目前Austedo的關(guān)鍵專(zhuān)利到期日為2031年，但已經(jīng)有Lupin以及Aurobindo 對其進(jìn)行了專(zhuān)利挑戰并尋求仿制藥上市，對此Teva也進(jìn)行了強力反擊并最終和同為仿制藥巨頭的上述兩家企業(yè)達成和解，Lupin以及Aurobindo在2033年之前不會(huì )在美國市場(chǎng)推出仿制藥，也讓Teva能夠在更多后續產(chǎn)品上市前能夠喘一口氣。

       此外Teva也加速了Austedo全球商業(yè)化布局，在美國市場(chǎng)持續放量的前提下，Teva也宣布加速其在歐洲的上市以及商業(yè)化計劃。與此同時(shí)，Austedo的緩釋片劑型（商品名：Austedo XR）也在今年2月正式獲得FDA批準，將起始劑量從每日兩次給藥優(yōu)化成了每日一次，降低了給藥頻率，在兩種給藥形式的產(chǎn)品組合上市后，將進(jìn)一步守住Austedo在該適應癥市場(chǎng)的臨床地位。

       02 接連完成BD合作

       加強BD合作以及外部合作，是Richard Francis提出的Pivot to Growth戰略中的重要一環(huán)，而Teva也在他的帶領(lǐng)下之下，接連邁出了堅實(shí)腳步。

       10月4日，賽諾菲與Teva就后者在研的用于治療炎癥性腸?。↖BD）的TL1A單抗TEV-574達成了共同開(kāi)發(fā)的合作協(xié)議。根據協(xié)議，Teva將獲得4.6億歐元（約5億美元）預付款，以及最高達9.4億歐元（約10億美元）的里程碑付款。

       TL1A又稱(chēng)TNFSF15，是腫瘤壞死因子家族的成員。它在不同的免疫細胞中均有表達，如單核細胞、巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞、T 細胞和非免疫細胞等，尤其在自身免疫性疾病中異常表達，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、炎癥性腸病、銀屑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統性紅斑狼瘡和紅斑狼瘡，正因如此，TL1A也成為了目前自身免疫領(lǐng)域一顆冉冉升起的新星靶點(diǎn)。

       圖2：TL1A/DR3信號通路（來(lái)自參考資料6）

       TL1A通過(guò)結合其功能性受體--死亡受體3（DR3）來(lái)轉導下游信號參與免疫調節，TL1A/DR3信號系統已成為粘膜免疫的重要模塊，參與維持腸道穩態(tài)。然而，TL1A/DR3信號系統的過(guò)表達會(huì )導致腸道粘膜炎癥產(chǎn)生，引起結腸纖維化和炎癥反應，而這兩種癥狀正是炎癥性腸病的并發(fā)癥之一。炎癥性腸病影響全球約600-800萬(wàn)人，其中美國約200萬(wàn)人，治療手段有限且仍有提升空間，現有療法僅有10-15%的患者病情緩解，嚴重情形下患者可能會(huì )被切除結腸，TL1A治療炎癥性腸病的潛力目前也已經(jīng)在臨床中得到印證，而Teva在這一賽道之中目前的臨床進(jìn)度處于前三。

       在此之前，Prometheus和Roivant兩家Biotech已經(jīng)將將TL1A轉化到了臨床開(kāi)發(fā)中，無(wú)獨有偶的是，這三款產(chǎn)品目前已經(jīng)統統被MNC所看重，Prometheus開(kāi)發(fā)的PRA-023（MK-7240）被默沙東看中，后者直接以108億美元對Prometheus完成收購，而Roivant 則被輝瑞看好，雙方共同成立合資公司Vant，專(zhuān)注于TL1A抗體RVT-3101在UC及其他炎癥和纖維化疾病中的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       Teva在新聞稿中也稱(chēng)其TEV-574具備了Best-in-class潛質(zhì)，TEV-574在更多細胞上阻斷了TL1A蛋白，并且沒(méi)有結合到清除TL1A的相關(guān)蛋白質(zhì)，Teva目前還在開(kāi)發(fā)該藥物的皮下劑型，而其他兩位競爭對手是靜脈注射劑型，有一定差異化。根據Teva公布的臨床方案，TEV-574二期試驗已經(jīng)招募了280名患者，一半患有潰瘍性結腸炎，一半患有克羅恩病，并且正在測試三個(gè)不同劑量的藥物與安慰劑的比較，中期數據預計到2024年下半年才能公布。

       除了TEV-574，Teva明顯也加快了其管線(xiàn)中其他產(chǎn)品的BD之路，就在本周，Teva宣布將從知名風(fēng)投機構Royalty Pharma獲得1億美元，用于推動(dòng)Olanzapine LAI （TEV-749，奧氮平皮下長(cháng)效注射劑）的Ⅲ期臨床開(kāi)發(fā)，TEV-749 是 Teva 開(kāi)發(fā)的第二款采用 MedinCell 的共聚物技術(shù) SteadyTeq 的產(chǎn)品，該技術(shù)可在一個(gè)月的給藥間隔內以治療劑量持續釋放奧氮平。Teva 的 Uzedy（利培酮長(cháng)效制劑）也使用了該釋放技術(shù)，并在今年初正式獲得了FDA的批準，TEV-749作為一款典型的505b（2）改良型新藥，其Ⅲ期臨床數據同樣將在2024年下半年公布。

       TEV-574以及TEV-749，是目前Teva管線(xiàn)中其最為倚重的創(chuàng )新藥產(chǎn)品，而Teva也選擇了以不同的方式將這兩款產(chǎn)品完成了對外合作。

       03傳統仿制藥業(yè)務(wù)進(jìn)一步優(yōu)化

       從Teva的財報數據來(lái)看，盡管在創(chuàng )新藥上有所斬獲，但仿制藥仍是其最重點(diǎn)的業(yè)務(wù)布局，2023年前三季度，Teva的仿制藥收入約為66億美元，其中美國市場(chǎng)收入27.22億美元，歐洲市場(chǎng)為27.27億美元，其他國際市場(chǎng)為11.75億美元，遺憾的是，相比2022年，幾乎沒(méi)有實(shí)現同比增長(cháng)，當然這也反映了目前仿制藥全球競爭的整體趨勢。

       作為最重要的美國市場(chǎng)，Teva的仿制藥處方量大約占據了美國仿制藥總處方量的8%左右，并且憑借著(zhù)多發(fā)性骨髓瘤藥物來(lái)那度胺首仿的順利上市銷(xiāo)售，讓Teva在美國第三季度的仿制藥營(yíng)收有了大幅度增長(cháng)，在Teva宣布將要精簡(jiǎn)自己的仿制藥數量之后，在未來(lái)對首仿藥的布局，也將是Teva的重頭戲之一。

       Teva目前是一邊精簡(jiǎn)自己的仿制藥數量，另一邊則是在復雜制劑以及生物類(lèi)似藥上著(zhù)重發(fā)力，在以長(cháng)效制劑以及藥械組合的復雜制劑上，憑借著(zhù)幾十年的技術(shù)以及并購積累，Teva在這一領(lǐng)域已經(jīng)有很深的造詣，擁有高附加值以及高技術(shù)壁壘的復雜制劑，未來(lái)同樣也會(huì )在Teva的產(chǎn)品管線(xiàn)中占據相當地位。

       圖3：Teva生物類(lèi)似藥管線(xiàn)（來(lái)自Teva官網(wǎng)）

       與此同時(shí)，Teva著(zhù)重布局的生物類(lèi)似藥也將在近幾年迎來(lái)收獲期，目前其已經(jīng)有赫賽汀單抗、利妥昔單抗以及雷珠單抗三款商業(yè)化品種，與此同時(shí)，阿達木單抗以及烏司奴單抗正處于上市審評階段，而地舒單抗、奧馬珠單抗、阿柏西普單抗以及戈利木單抗均處于三期臨床階段，Teva目前手握近接近上市階段的十款生物類(lèi)似藥品種，憑借其強大的商業(yè)化能力，看好這些生物類(lèi)似藥將在一定程度上助推Teva未來(lái)的營(yíng)收。

       04 Teva轉型啟示錄

       作為世界上此前最大的仿制藥企業(yè)，Teva無(wú)疑是成功的，從以色列耶路撒冷的一家小型藥品批發(fā)公司，到目前全球擁有超過(guò)四萬(wàn)人的跨國企業(yè)，Teva花了幾十年的時(shí)間。

       1984年，Waxman-Hatch法案獲得了通過(guò)，仿制藥的研發(fā)和申請流程被簡(jiǎn)化，仿制藥行業(yè)的春天瞬間到來(lái)。根據該法案，仿制藥只需要提供簡(jiǎn)化新藥申請（ANDA），通過(guò)生物等效性試驗和文獻數據來(lái)代替安全有效性試驗，開(kāi)發(fā)成本和開(kāi)始周期大幅降低。此外，FDA鼓勵仿制藥廠(chǎng)家挑戰原研的專(zhuān)利，對首仿藥給予180天的市場(chǎng)獨占期。該法案的實(shí)施一方面保護了原研廠(chǎng)家的利益，一方面為仿制藥行業(yè)的發(fā)展鋪平了道路。

       Teva此時(shí)已經(jīng)經(jīng)過(guò)了數十年的勵精圖治，早就通過(guò)并購工廠(chǎng)對出海進(jìn)行了提前規劃，國際化之路隨著(zhù)美國政策的東風(fēng)乘勢而起，結果就是造就了Teva每年向美國市場(chǎng)輸送幾十甚至上百個(gè)仿制藥品種，大獲成功，可以說(shuō)，Teva的國際化之路的成功也是結合著(zhù)當時(shí)特殊的歷史背景，就目前來(lái)看，國內藥企已經(jīng)錯過(guò)了仿制藥國際化的黃金時(shí)期，考慮到目前仿制藥的競爭環(huán)境，想要復制Teva的國際化模式的可能性是不大的。

       但仿制藥注定天花板有限，企業(yè)想要一直發(fā)展，就得像Teva一樣不斷通過(guò)并購企業(yè)來(lái)豐富自身仿制藥產(chǎn)品線(xiàn)，但這也是一把雙刃劍，不斷并購也直接讓Teva背負了巨額債務(wù)，也讓其近些年的處境變得微妙且艱難。

       盡管Teva對創(chuàng )新藥的布局也很早，并成功培育了格拉替雷等重磅品種，但目前Teva的創(chuàng )新藥管線(xiàn)來(lái)說(shuō)，甚至顯得有些乏善可陳，而國內藥企在十年內也在迅速完成轉型，比如恒瑞、豪森、石藥、正大天晴等企業(yè)，正在逐步淡化甚至剝離仿制藥業(yè)務(wù)，全力推進(jìn)創(chuàng )新藥，而在創(chuàng )新藥出海方面，甚至和Teva具有一戰之力。

       圖4：Teva創(chuàng )新藥管線(xiàn)（來(lái)自Teva官網(wǎng)）

       作為一家從"彈丸之地"成長(cháng)起來(lái)的跨國藥企，Teva的崛起是充滿(mǎn)傳奇性的，對于國內藥企而言，Teva就像一面鏡子，無(wú)論是仿制藥還是創(chuàng )新藥公司，從Teva發(fā)展的歷史以及各個(gè)時(shí)間段的戰略布局，都會(huì )有所收獲，而我們也期待著(zhù)，國內也能孕育出一家如其一樣優(yōu)秀甚至超越Teva的國際藥企。

       參考資料：

       1. Teva財報以及FDA官網(wǎng)資料；

       2. Half a year later, Teva's 'pivot to growth' strategy appears to be bearing fruit，from Fierce Pharma；

       3. Teva, after Lupin deal, holds another Austedo generic challenger to a 2033 launch，from Fierce Pharma；

       4. Teva's escaped the generics 'death spiral,' but it can't take all the credit: CEO，from Fierce Pharma；

       5. Teva（梯瓦）發(fā)家史：30年仿制藥出海戰中的成功與失敗，藥事縱橫

       6. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review，Frontiers in Immunology，doi: 10.3389/fimmu.2022.891328；

       7. Teva gets funding boost from Royalty to advance long-acting schizophrenia drug，from FirstWord Pharma.

       作者簡(jiǎn)介：@203的spuer，醫藥搬磚人，現干一些BD雜活兒，相信醫藥周期，傳遞科學(xué)溫度。