物料平衡核查能有效的發(fā)現企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中是否存在偏離行為，幫助企業(yè)及時(shí)發(fā)現異常情況，如：原材料混淆、使用未經(jīng)注冊的原材料、未經(jīng)驗證添加尾料等。物料平衡核查對降低企業(yè)風(fēng)險、減少不合格發(fā)生率有重要作用。但生產(chǎn)企業(yè)的水平參差不齊，部分企業(yè)的物料平衡核查方式根本不能有效發(fā)現質(zhì)量風(fēng)險【1】。因此，筆者結合自己的經(jīng)驗，談一談對物料平衡的看法。
首先我們來(lái)看一看物料平衡的法規出處：
①藥品：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》第187條：每批產(chǎn)品應當檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。
②化妝品：《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》第41條：企業(yè)應當在生產(chǎn)后檢查物料平衡，確認物料平衡符合生產(chǎn)工藝規程設定的限度范圍。超出限度范圍時(shí)，應當查明原因，確認無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可進(jìn)入下一工序。
③義齒：《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄定制式義齒》2.5.6：應當對主要義齒原材料進(jìn)行物料平衡核查，確保主要義齒原材料實(shí)際用量與理論用量在允許的偏差范圍內，如有顯著(zhù)差異，必須查明原因。
④體外診斷試劑：《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄體外診斷試劑》2.6.6：應當對每批產(chǎn)品中關(guān)鍵物料進(jìn)行物料平衡核查。如有顯著(zhù)差異，必須查明原因，在得出合理解釋?zhuān)_認無(wú)潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。
關(guān)于物料平衡的定義呢，相關(guān)法規也都給出了明確解釋?zhuān)?/p>
①藥品GMP：指產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或實(shí)際用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。
②化妝品GMP：產(chǎn)品、物料實(shí)際產(chǎn)量或者實(shí)際用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或者理論用量之間的比較，并考慮可以允許的偏差范圍。
③義齒與體外診斷試劑：在適當考慮可允許的正常偏差的情況下，產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間持平。
對比發(fā)現：藥品與化妝品GMP對物料平衡的定義完全等同，義齒與體外診斷試劑完全等同。
不論是我們企業(yè)還是監管部門(mén)，都要求物料平衡，但物料平衡想要做的好，多數企業(yè)都可能不及格，為啥呢，筆者見(jiàn)過(guò)很多企業(yè)的計算公式，多數都是：
總量=實(shí)際使用量+可以計算的損失+不可計算的損失。這個(gè)公式奇葩在哪呢：在于無(wú)論你怎么算，物料平衡都是100%，其實(shí)"不可計算的損失"完全是你倒推出來(lái)的，批批都是100%的物料平衡毫無(wú)意義。那想要做好物料平衡，我們應該怎么做呢？這里有個(gè)非常重要的概念：物料平衡限度，不設定限度的物料平衡都是耍流氓。而限度又來(lái)源于哪呢？來(lái)源于你的質(zhì)量標準、原輔料的規格和用量以及國行標對某物質(zhì)的限量要求等等【2】，我們需要對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證，在生產(chǎn)工藝操作規程中設定每一個(gè)工序的物料平衡限度，明確其計算方法。當然，這個(gè)限度可能＜100%，可能＞100%，也可能是96%～104%。下面我們以配料（稱(chēng)量）工序為例，進(jìn)行說(shuō)明：
0.9%的氯化鈉溶液，配置比例：取氯化鈉900g，加純化水溶解使成100L。
首先，根據稱(chēng)樣量選擇合適精度和量程的天平。所用天平均應經(jīng)過(guò)國家法定計量機構的檢定/校準，并且均應在合格效期內。其次，按照《中國藥典》和實(shí)際的操作經(jīng)驗，設定稱(chēng)量工序的物料平衡限度：
①"稱(chēng)定"系指稱(chēng)取重量應準確至所取重量的百分之一。即900g誤差為：±9g，即891～909g，即物料平衡限度為99%～101%。因此選用最大量程為1000g的電子天平，分度值0.1g、0.01g（天平數值顯示示例：0000.00g）。
②液體的"量取"系指可用量筒或按照量取體積的有效數位選用量具。所用量具均應經(jīng)過(guò)國家法定計量機構的檢定/校準，并且均應在合格效期內。但是呢，大生產(chǎn)中，不可能用玻璃器具分次量?。ǔ巧a(chǎn)量極小且不自動(dòng)化）。100L的純化水多數是靠自動(dòng)化設備打入配液罐，配液罐的計量功能也有多種：像稱(chēng)重模塊、液位模塊、流量統計等等，都可以加入100L純化水。本文，我們以稱(chēng)重模塊舉例：
純化水的密度為1g/cm3，即1kg純化水為1L，那100L純化水就是100kg。稱(chēng)重模塊分度值0.1kg、0.01kg（數值顯示示例：0000.00kg）。同時(shí)，依據《中國藥典》對"稱(chēng)定"的要求，100L純化水，誤差就是：±1kg，即99～101kg，即物料平衡限度為99%～101%。
配料（稱(chēng)量）工序的具體情況如下：
綜上，我們可以看到，配料（稱(chēng)量）工序，無(wú)論是配制前還是配制后，均符合規定的限值。當然后續的分裝，也應有相應的限度值，簡(jiǎn)單示例一下，如：
裝量為100ml/瓶，101.45kg理論分裝量為：1014瓶，而實(shí)際分裝量為：1000瓶。則分裝工序物料平衡就是：98.62%（此處未考慮檢驗損耗，只做示例）。當然，98.62%自然是有損耗了，結合實(shí)際，分裝環(huán)節，除非生產(chǎn)量極小且不自動(dòng)化，大概率這些損耗都是無(wú)法計算的，我們很難去統計管道里的殘留量是多少？也無(wú)法將1000瓶產(chǎn)品全部進(jìn)行檢驗，去統計1000瓶的總量。雖然你的分裝量都符合要求，但這1000瓶也必然是有的多、有的少。這時(shí)，有些杠精可能問(wèn)了，無(wú)法計算的損耗，如果不考慮，那物料平衡的意義在哪里？比如分裝，你家連續生產(chǎn)了很多批，物料平衡均在97%～103%之間，突然有一批變成了110%，那你就要警惕了，要去分析調查了：是不是你家的分裝設備精度下降了？還是采購的瓶子變小了？工人多加料了？等等。所以，物料平衡的意義不在于它必須是100%，而是：為了保證你的生產(chǎn)過(guò)程符合規定、受控且穩定；能及時(shí)準確的反映出可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)隱患。
最后，重點(diǎn)又來(lái)了：既然有限度，就一定有理論，而理論用量/產(chǎn)量又受原材料品牌、設備及其使用年限長(cháng)短等因素的影響，容易發(fā)生變化，所以限度并非一成不變，應結合實(shí)際情況，定期進(jìn)行調整【1】。其實(shí)最 符合實(shí)際的物料平衡限度來(lái)源于大量的連續生產(chǎn)批，那個(gè)長(cháng)期穩定的浮動(dòng)才是你真正的限度。
參考文獻
1 丘婷婷.淺析定制式義齒原材料物料平衡核查[J].中國醫療器械信息，2019,25(15).
2 方萍.余洋.劉園等.化妝品生產(chǎn)過(guò)程中物料平衡模型建立及應用[J].日用化學(xué)品科學(xué)，2023,46(04).
作者簡(jiǎn)介：@今夏，多年從事醫藥質(zhì)量法規和生產(chǎn)現場(chǎng)監督指導工作，指導大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊申報和體系考核，具有扎實(shí)的質(zhì)量法規理論知識和豐富的實(shí)戰經(jīng)驗。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標準。期間通過(guò)了執業(yè)藥師考試、聘任了中級工程師。
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