EDQM作為一個(gè)國際知名的藥政機構，除了出版歐洲藥典和器官移植的各類(lèi)政策，還對擬進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的原料藥進(jìn)行評估。為了對原料藥供應商的產(chǎn)品進(jìn)行評價(jià)，EDQM推出了CEP認證項目；這個(gè)項目過(guò)去被稱(chēng)為COS認證。隨著(zhù)CEP認證程序的成熟，認證范圍被擴大，從API擴展到非活性物質(zhì)。因此，到目前為止，CEP認證項目包含API和輔料這2大類(lèi)物質(zhì)。

       EDQM在審評物質(zhì)生產(chǎn)商遞交的申報資料后，發(fā)現很多共性缺陷，因此會(huì )定期發(fā)布CEP申報資料十大缺陷，向申請人提供有價(jià)值的信息。但是在2023年之前的幾個(gè)年度，未發(fā)布類(lèi)似信息。在2024年春節期間，EDQM再次發(fā)布《TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitability for chemical purity》，再次向各國API和輔料制造商釋放指導信號。筆者將匯總這些信息，相應的解讀，希望對于中國API公司和輔料公司提供有價(jià)值的借鑒信息。

       第一部分：CEP認證2.0版的影響

       ◆CEP2.0發(fā)展歷程

       ---2020年，EDQM發(fā)起這個(gè)項目；只是當時(shí)處于疫情期間，行業(yè)關(guān)注度不高。

       ---2022年1月，CEP2.0項目征集意見(jiàn)結束。

       ---2022年10月，分為三個(gè)小組來(lái)討論。

       ---202303，EDQM發(fā)布實(shí)施文件。

       ---20230601，CEP2.0項目正式開(kāi)始實(shí)施。

       ◆CEP2.0項目主要影響領(lǐng)域

       ◆需要提醒中國制藥行業(yè)關(guān)注的領(lǐng)域

       在上面表格列出的影響領(lǐng)域里面，可以看到第四個(gè)領(lǐng)域是官方數據庫的變化。根據官網(wǎng)信息，EDQM已于2023年6月19日公布了可以分享技術(shù)信息國家清單，包括巴西、加拿大、新加坡、以色列、韓國、日本、PIC/S（瑞士）、沙特阿拉伯、南非、中國臺北、澳大利亞、美國、WHO（瑞士）等。這就意味著(zhù)，當中國企業(yè)向EDQM遞交技術(shù)資料后，如果再向這些國家遞交資料，需要保持一致性。

       第二部分：過(guò)去CEP申報資料典型缺陷分布情況

       下面表格根據EDQM發(fā)布的歷年十大缺陷信息來(lái)整理匯總：

       說(shuō)明和分析：

       ---上面表格中的信息，指的是這個(gè)技術(shù)缺陷和CTD申報資料對應的章節編號。

       ---從上面內容可以看出，針對申請人提交的申報資料，缺陷主要集中于SM選擇和雜質(zhì)控制。

       第三部分：2023年度CEP申報資料典型缺陷解析

       在2024年春節期間，EDQM再次發(fā)布《TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitability for chemical purity》。下面介紹這份最新的技術(shù)文件，以便中國醫藥企業(yè)理解歐盟對API的最新管理要求。

       ◆TOP 1: 3.2.S.2.2

       缺乏詳細信息和/或對起始物料引入后的物質(zhì)制造工藝描述不足（包括第S.2.3節和第S.2.4節中給出的信息之間的差異）。（占所有問(wèn)題的12%）

       具體來(lái)說(shuō)：

       ---對于合成工藝和半合成工藝生產(chǎn)的物質(zhì)，希望申請人提供合成工藝流程圖。所有合成中間體都應列出，如果屬于非分離中間體，則應放在工藝流程圖的方括號內。

       ---在EDQM專(zhuān)家審核合成工藝路線(xiàn)時(shí)，評估員會(huì )檢查CTD申報資料的S.2.2部分、S.2.3部分和S.2.4部分中的信息是否一致。申請人應確保所有使用的原材料（包括回收的材料）均在CTD的第S.2.2部分和 S.2.3部分進(jìn)行介紹，并且沒(méi)有錯誤地包含任何試劑。

       ---在制造工藝的每個(gè)階段，應詳細說(shuō)明所有原材料的使用數量和批量大小。

       ---如果進(jìn)行中間體或最終物質(zhì)的混合，工藝描述應明確說(shuō)明它是按照 ICH Q7 進(jìn)行的，并且在混合之前對批次進(jìn)行了全面質(zhì)量項目的測試。

       ◆TOP 2: 3.2.S.2.4 and TOP 4: 3.2.S.2.3

       為控制分離的中間體（占所有問(wèn)題的11%）和起始物料（占全部問(wèn)題的7%）的質(zhì)量而提出的質(zhì)量標準不充分或論證不合理。

       具體來(lái)說(shuō)：

       ---希望起始物料和分離中間體的質(zhì)量標準包括對特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)的適當驗收標準。驗收標準應根據雜質(zhì)最后形式和雜質(zhì)的傳遞途徑來(lái)證明其合理性（這有時(shí)可能需要加標研究）。應討論雜質(zhì)對最終物質(zhì)質(zhì)量的任何潛在風(fēng)險。

       ---EDQM評估人員期望任何主要和反復出現的雜質(zhì)滿(mǎn)足下面要求;

       a)這些雜質(zhì)將被鑒別和/或表征。

       b)將根據雜質(zhì)最終形式和雜質(zhì)傳遞途徑討論來(lái)論證合理驗收標準。

       如果建議的非特定雜質(zhì)驗收標準比針對特定雜質(zhì)的建議的驗收標準更寬，這應該是有充分理由的。

       應解決質(zhì)量平衡（含量和總雜質(zhì)測試結果的總和）的差異。如果存在差異，則應加以解釋。

       ◆TOP 3: 3.2.S.3.2

       對最終物質(zhì)中存在潛在致突變雜質(zhì)的風(fēng)險評估缺乏或缺乏討論。（占所有問(wèn)題的7.5%）

       具體來(lái)說(shuō)：

       ---CEP申請人應根據他們對該物質(zhì)制造工藝的理解，在其申報資料中提供有關(guān)潛在致突變雜質(zhì)的具體討論。這應該包括那些：

       a) 在制造工藝中引入的可能性（例如試劑、起始材料等）；

       b) 在最終物質(zhì)合成工藝中生成的；

       c) 來(lái)自降解產(chǎn)物的情況。

       ---此類(lèi)雜質(zhì)應根據 ICH M7 在申報資料中列出和分類(lèi)（1 類(lèi)至 5 類(lèi)）。對于致突變雜質(zhì)，應根據ICH M7原則提出合適的控制策略。

       ---雜質(zhì)的毒理學(xué)關(guān)注閾值 （TTC） 應根據ICH M7確定。對于TTC的計算，原料藥的最大日劑量 （MDD） 應基于歐盟公開(kāi)評估報告 （EPAR）、產(chǎn)品特性摘要 （SmPC） 或公認的文獻，例如馬丁代爾，而適當的可接受攝入量應基于ICH M7中描述的適當使用持續時(shí)間。

       ---ICH M7指南的選項3對致突變雜質(zhì)的控制應通過(guò)適當的加標和/或殘留研究來(lái)證明其合理性。

       ---ICH M7指南的選項4控制措施應通過(guò)證明來(lái)支持，即基于對生產(chǎn)工藝的理解和對殘留雜質(zhì)水平的影響（包括雜質(zhì)最終形式和清除知識），原料藥中的雜質(zhì)水平將始終低于可接受的限度。選型4的控制可能還需要得到分析數據的支持（例如加標和/或雜質(zhì)攜帶數量研究）。

       ◆TOP 5: 3.2.S.2.3

       從引入起始物料開(kāi)始，最終物質(zhì)制造過(guò)程中使用的原材料（包括回收的物料）的驗收標準（和/或分析方法）缺乏或不充分。（占所有問(wèn)題的7.1%）

       具體來(lái)說(shuō)：

       ---申請人應確保為最終物質(zhì)制造工藝中使用的所有原材料提供合適的質(zhì)量標準。

       ---在制造工藝后期使用的原材料標準不應包含寬松的標準，除非提供任何適當的理由。應解決使用這些材料（包括回收的材料）對最終物質(zhì)雜質(zhì)分布的影響。

       ---如果在制造工藝中使用魚(yú)源性材料或蛋白胨，則應滿(mǎn)足EDQM要求。

       ◆TOP 6: 3.2.S.2.2

       原材料的返工和回收沒(méi)有得到充分處理。（占所有問(wèn)題的6.1%）

       具體來(lái)說(shuō)：

       ---返工：根據歐盟《Guideline on the Chemistry of Active Substances》指南，在CEP申報資料的第3.2.S.2.2部分，CEP 申請人應提供任何返工工藝步驟的詳細敘述性描述，并定義返工工藝的觸發(fā)因素。諸如"返工是批準的步驟 X 的重復"之類(lèi)的陳述不被視為適當的替代。

       ---回收：在CTD文件第 3.2.S.2.2部分，CEP 申請人應適當地確定制造工藝中材料回收的點(diǎn)，詳細描述如何回收材料，并清楚地確定它們在生產(chǎn)工藝中重新引入的位置。

       ◆TOP 7: 3.2.S.3.2

       與亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)的風(fēng)險評估缺少或不足。（占所有問(wèn)題的4%）

       具體來(lái)說(shuō):

       新的 CEP 申請（化學(xué)、半合成、發(fā)酵產(chǎn)品或草藥產(chǎn)品）預計將包括 ICH Q9 和 ICH M7 指南中概述的原則，以及當前 EMA 關(guān)于亞硝胺的問(wèn)答文件（包括其附錄 1）中概述的亞硝胺存在的全面風(fēng)險評估。風(fēng)險評估不僅應解決制造工藝中的風(fēng)險，還應解決制造工藝中使用的材料（起始材料、試劑、新鮮溶劑和回收溶劑等）的引入以及降解物的風(fēng)險。應適當處理與亞硝胺的形成和攜帶有關(guān)的任何風(fēng)險，同時(shí)考慮上述EMA問(wèn)答文件。

       ◆TOP 8: 3.2.S.3.2

       未能充分說(shuō)明有關(guān)物質(zhì)的來(lái)源、去向和傳遞進(jìn)入最終物質(zhì)的情況。（占所有問(wèn)題的4%）

       具體來(lái)說(shuō)：

       ---僅基于歐洲藥典對雜質(zhì)規定的討論通常被認為是不夠的，關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的討論應涉及其他雜質(zhì)（例如起始物料、中間體、與工藝相關(guān)的雜質(zhì)和降解物）的形成、殘留和歸宿。

       ---應解決歐洲藥典各論是否適用于控制藥典各論透明性清單中不存在的雜質(zhì)（即物質(zhì)內部其他雜質(zhì)），建議或要求對最終物質(zhì)進(jìn)行控制（例如發(fā)現高于報告限度的雜質(zhì)）。

       ---在有關(guān)物質(zhì)討論的背景下，預計諸如"未檢測到"或"低于定量限"之類(lèi)的陳述將得到相關(guān)方法的LOD/LOQ的支持。

       ◆TOP 9: 3.2.S.3.2

       關(guān)于殘留溶劑的討論不足。（占所有問(wèn)題的4%）

       具體來(lái)說(shuō)：

       ---在討論殘留溶劑時(shí)，預計諸如"未檢測到"或"低于定量限"之類(lèi)的陳述將得到相關(guān)方法的LOD/LOQ的支持。

       ---應澄清作為制造工藝的副產(chǎn)品形成的雜質(zhì)的來(lái)源，但這些雜質(zhì)也是常見(jiàn)的溶劑（例如乙酸、乙醇）。

       ---在相關(guān)情況下，CEP申請人應討論第1類(lèi)溶劑（例如苯/四氯化碳/1,2-二氯乙烷/1,1-二氯乙烯/1,1,1-三氯乙烷）作為其他溶劑污染物的潛在存在，并證明符合ICH Q3C指南的附件1的要求。

       ◆TOP 10: 3.2.S.2.3

       未能合理識別起始物料。（占所有問(wèn)題的3.5%）

       具體來(lái)說(shuō)：

       ---應根據 ICH Q11指南和相關(guān)問(wèn)答文件中概述的要求來(lái)確定和選擇起始物料。建議的起始物料被認為是可接受的并符合適用指南的原因應在申報資料的第S.2.3部分中詳細解釋。

       ---將對最終物質(zhì)有重要結構成分貢獻的物質(zhì)認定為試劑是不可接受的。根據 ICH Q11指南，此類(lèi)物質(zhì)應被確定為起始物料。       

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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