創(chuàng )新藥的研發(fā)工作以消耗資金巨大，耗時(shí)漫長(cháng)而且具有較高的失敗率而被行業(yè)稱(chēng)為向死而生的工作。那些已經(jīng)獲得各國藥政機構批準的幸運兒本來(lái)就稀少，而有些產(chǎn)品即使僥幸獲得批準，如果上市后表現一般或者沒(méi)有完成藥政機構要求的后續研究任務(wù)，或者研究數據很不理想，也會(huì )再次被注銷(xiāo)。本文將匯總過(guò)去幾年美國FDA針對已上市藥品再次撤銷(xiāo)批準的產(chǎn)品數據，為藥界同仁參考。
第一部分：Pepaxto批準又撤市的悲慘故事
2024年2月23日，FDA發(fā)布了最終決定，撤銷(xiāo)了Pepaxto (melphalan flufenamide)的批準。該決定由FDA的CBER主任Peter Marks作為委員會(huì )負責人員來(lái)發(fā)布此消息。這也是FDA首次使用2023年頒布的修訂后的加速審批撤銷(xiāo)程序（《2022 年食品和藥品綜合改革法案》(FDORA)的一部分）。Pepaxto撤市理由如下：（1）作為加速批準條件進(jìn)行的驗證性研究沒(méi)有證實(shí)Pepaxto的臨床獲益；（2）現有證據表明，Pepaxton在其使用條件下沒(méi)有被證明是安全或有效的（圖1）。
圖1 FDA對Pepaxto的最終撤銷(xiāo)決定（圖源FDA官網(wǎng)）
Pepaxto撤市始末
Pepaxto是Oncopeptides公司研發(fā)的一款靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC藥物，也是FDA批準的首 款抗癌多肽偶聯(lián)藥物（PDC），于2021年2月26日獲得FDA加速批準，聯(lián)合地塞米松治療R/R MM患者。藥物獲批的同時(shí)FDA要求Oncopeptides繼續開(kāi)展驗證性III期OCEAN試驗。之后Pepaxto的驗證性臨床試驗OCEAN報告了令人失望的結果。該試驗不僅未能達到總生存期（OS）的臨床終點(diǎn)，且Pepaxto治療組患者的死亡人數比對照組更高（總體生存/風(fēng)險比1.104）。FDA由此暫停了Pepaxto的試驗，之后發(fā)布了 Pepaxto 的安全警示并決定在2021年10月28日召開(kāi)腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）會(huì )議，對Pepaxto的安全性進(jìn)行評估。
未等到FDA專(zhuān)家會(huì )召開(kāi)， 2021年10月22日，Oncopeptides宣布主動(dòng)從市場(chǎng)撤下Pepaxto。但在2022年1月，Oncopeptides表示撤回Pepaxto退市的申請，要"與FDA密切溝通，重新審查臨床數據"。但美國監管機構對Oncopeptides新的分析結果并不認同，Pepaxto仍需要接受審判。2022年7月20日，FDA再次宣布召開(kāi)ODAC以對Pepaxto的受益/風(fēng)險進(jìn)行評估。
2022年12月7日，FDA遵循了專(zhuān)家會(huì )成員的意見(jiàn)，正式宣布撤銷(xiāo)對Pepaxto的加速批準，禁止其在市銷(xiāo)售。2023年8月，Oncopeptides對FDA的撤回提出了上訴。2月23日的這一決定是FDA對此上訴的回應。根據新修訂的加速審批撤銷(xiāo)程序，FDA向Oncopeptides出具了擬議撤回批準的通知、擬議撤回的解釋、會(huì )議機會(huì )以及向專(zhuān)員（或指定人員）提出書(shū)面上訴。Oncopeptides提交書(shū)面申訴后，并會(huì )見(jiàn)了專(zhuān)員的指定人員。
第二部分：美國市場(chǎng)上其他獲得批準又撤銷(xiāo)的藥品故事
FDA最早于1992年為了應對HIV/AIDS 危機，而設立加速批準（Accelerated Approval ,AA）。2012年加速批準寫(xiě)入食品藥品安全與創(chuàng )新法案(FDASIA) 之后，加速批準的數量開(kāi)始明顯增加，其中以抗腫瘤藥物為主(圖2)。
圖2 FDA加速批準的變革
加速批準（Accelerated Approval ,AA）與傳統批準相較而言，藥物上市的中位時(shí)間提前了3.1年，因此也成為眾多腫瘤新藥上市的主要途徑。但加速批準這種途徑在執行過(guò)程中也有諸多爭議，主要集中在以下三個(gè)方面：替代終點(diǎn)的臨床獲益驗證，完成確證性研究的時(shí)間，以及驗證失敗藥物的撤市問(wèn)題。
截止目前為止，FDA撤銷(xiāo)的加速批準的藥物共27種，匯總如下，供大家參考。
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藥品名稱(chēng) |
加速批準適應癥 |
加速批準日期 |
撤銷(xiāo)日期 |
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Pepaxto (melphalan flufenamide) |
與地塞米松聯(lián)用于治療三重難治性/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM） |
02/26/2021 |
02/23/2024 |
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Ukoniq (umbralisib) |
既往至少接受過(guò)一種基于抗CD20的方案的復發(fā)或難治性邊緣區淋巴瘤（MZL）成年患者 |
2/5/2021 |
5/31/2022 |
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Ukoniq (umbralisib) |
既往至少接受過(guò)三種系統治療的復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者 |
2/5/2021 |
5/31/2022 |
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Gavreto (pralsetinib) |
治療需要全身治療的12歲及以上晚期或轉移性ret突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)的成人和兒童患者 |
12/1/2020 |
7/20/2023 |
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Blenrep (belantamab mafodotin-blmf) |
復發(fā)或難治性(R/R)多發(fā)性骨髓瘤(MM)的成人患者，既往至少接受過(guò)四種治療，包括抗cd38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑 |
8/5/2020 |
2/6/2023 |
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Keytruda (pembrolizumab) |
在基于鉑的化療和至少一種其他既往治療中或之后出現疾病進(jìn)展的轉移性小細胞肺癌 |
6/17/2019 |
3/30/2021 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
與紫杉醇蛋白結合治療腫瘤表達PD-L1的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性癌癥（任何強度的PD-L1染色的腫瘤浸潤免疫細胞覆蓋腫瘤面積的1%），如FDA批準的測試所確定。 |
3/8/2019 |
10/6/2021 |
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Copiktra (duvelisib) |
既往至少2次全身治療后復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者的治療 |
9/24/2018 |
12/17/2021 |
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Opdivo (nivolumab) |
鉑類(lèi)化療和至少一種其他療法后進(jìn)展的轉移性小細胞肺癌 |
8/16/2018 |
12/29/2020 |
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Keytruda (pembrolizumab) |
適用于復發(fā)性或局部晚期或轉移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，其腫瘤表達PD-L1[CPS≥1]，通過(guò)美國食品藥品監督管理局批準的測試確定，在兩種或兩種以上先前的治療方案（包括氟嘧啶和含鉑化療）和HER2/NEU靶向治療（如適用）后疾病進(jìn)展 |
9/22/2017 |
2/4/2022 |
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Opdivo (nivolumab) |
先前用索拉非尼治療的肝細胞癌 |
9/22/2017 |
7/23/2021 |
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Imfinzi (durvalumab) |
在含鉑化療期間或之后，或在新輔助或含鉑化療輔助治療的12個(gè)月內進(jìn)展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌 |
5/1/2017 |
2/19/2021 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
局部晚期或轉移性尿路上皮癌(mUC)患者，不符合含順鉑化療的條件，且其腫瘤表達PD-L1(經(jīng)FDA批準的試驗確定)，或無(wú)論PD-L1狀態(tài)如何，不符合任何含鉑化療的條件 |
4/17/2017 |
12/2/2022 |
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Imbruvica (ibrutinib) |
需要全身治療且既往接受過(guò)至少一種基于抗CD20的治療的成人邊緣區淋巴瘤(MZL)患者 |
1/18/2017 |
5/18/2023 |
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Lartruvo (olaratumab) |
與多柔比星聯(lián)合用于組織學(xué)亞型適合含蒽環(huán)類(lèi)方案且不適于放療或手術(shù)治療的成人軟組織肉瘤患者。 |
10/19/2016 |
2/25/2020 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
在含鉑化療期間或之后，或在新輔助或含鉑化療輔助治療的12個(gè)月內進(jìn)展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌 |
5/18/2016 |
4/13/2021 |
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Farydak (panobinostat) |
聯(lián)合硼替佐米（BTZ）和地塞米松（DEX）治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者，這些患者之前至少接受過(guò)2種方案，包括BTZ和免疫調節劑。 |
2/23/2015 |
3/24/2022 |
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Zydelig (idelalisib) |
用于治療既往至少接受過(guò)2次全身治療的患者中的復發(fā)性濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和既往至少接受2次全身療法的患者中復發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤（SLL） |
7/23/2014 |
2/18/2022 |
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Imbruvica (ibrutinib) |
既往至少接受過(guò)一次治療的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者 |
11/13/2013 |
5/18/2023 |
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Marqibo (vincristine sulfate liposomal) |
費城（PH）染色體陰性（-）ALL再次復發(fā)或更嚴重復發(fā)的成年人，或其疾病在2個(gè)或更多抗白血病治療系列后進(jìn)展的成年人 |
8/9/2012 |
5/2/2022 |
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Istodax (romidepsin) |
既往至少接受過(guò)一次治療的外周T細胞淋巴瘤患者 |
6/16/2011 |
7/30/2021 |
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Oforta (fludarabine phosphate) |
適用于患有B細胞CLL的成人，其在用至少一種含標準烷基化劑的方案治療期間或之后沒(méi)有反應或進(jìn)展 |
12/18/2008 |
12/31/2011 |
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Avastin (bevacizumab) |
與紫杉醇聯(lián)合治療轉移性HER2陰性乳腺癌癥未接受化療的患者 |
2/22/2008 |
11/18/2011 |
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Bexxar (tositumomab and iodine i 131 tositumomab) |
適用于未接受利妥昔單抗治療的復發(fā)或難治性低級別卵泡或轉化CD20+NHL患者 |
12/22/2004 |
10/23/2013 |
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Iressa (gefitinib) |
鉑基和多西他賽化療失敗后局部晚期或轉移性NSCLC的單一療法 |
5/5/2003 |
4/25/2012 |
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Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) |
適用于60歲或以上首次復發(fā)且不適合進(jìn)行細胞毒性化療的CD33+AML患者 |
5/17/2000 |
11/28/2011 |
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Celebrex (celecoxib) |
作為常規護理的輔助手段，減少家族性腺瘤性息肉病患者中腺瘤性結腸息肉的數量 |
12/23/1999 |
6/8/2012 |
分析
從上面的這些藥品的悲慘故事，可以看出美國FDA對于藥品加速批準和撤銷(xiāo)的程序日趨完善，優(yōu)秀藥品獲批通道和不良藥品退出通道都非常清晰。這一點(diǎn)，中國NMPA應該學(xué)習，并盡快完善國內相關(guān)的退出機制。
參考信息
1-FDA官網(wǎng)信息。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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