火熱的靶點(diǎn)與前沿技術(shù)的結合，往往預示著(zhù)激動(dòng)人心的科學(xué)故事的誕生，Claudin18.2靶點(diǎn)正是這樣一個(gè)例子。
Zolbetuximab的臨床成功，證明了該靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)價(jià)值，同時(shí)它的局限性也為其他競爭者提供了超越的機會(huì )。
在此背景下，眾多藥企紛紛加入競爭。尤其是ADC領(lǐng)域更為火熱，國內如康諾亞等Claudin18.2 ADC藥物的順利出海，進(jìn)一步激發(fā)了行業(yè)的熱情。
然而，藥物研發(fā)的道路從來(lái)都不是一帆風(fēng)順的。過(guò)去，出海的Claudin18.2 ADC分子主要是早期管線(xiàn)，潛力還有待驗證。隨著(zhù)研發(fā)推進(jìn)，部分分子的局限性才會(huì )逐步顯現。
8月6日，Elevation公布了Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的最新臨床結果：與此前的數據相比，EO-3021的療效“大滑坡”。
盡管這并不意味著(zhù)EO-3021的徹底失敗，但卻降低了市場(chǎng)對它的預期。在該消息的影響下，Elevation單日股價(jià)暴跌63.37%。
/ 01 /
超越FIC
在Claudin18.2領(lǐng)域，FIC已經(jīng)沒(méi)有懸念，zolbetuximab獲得FDA批準只是時(shí)間問(wèn)題。
然而，FIC并不等同于性能上的“完 美”，通常情況下仍存在顯著(zhù)的改進(jìn)空間，這正是Me-better和BIC藥物研發(fā)的基礎。
Zolbetuximab由于分子的缺陷，存在兩大明顯的局限性：
第一，它只對Claudin18.2高表達（≥75%）的患者有效。這限制了其應用范圍，因為在所有實(shí)體瘤中，Claudin18.2高表達的患者僅占33%-37%。特別是在患者群體最大的胃癌領(lǐng)域，高表達患者的占比更是只有大約20%。
第二，即使在高表達患者群體中，其療效也有待提升。GLOW試驗顯示，無(wú)論PD-L1的表達水平如何，zolbetuximab與CAPOX的聯(lián)合使用，可以將Claudin18.2陽(yáng)性患者的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）從6.80個(gè)月提高至8.21個(gè)月。在Claudin18.2陽(yáng)性患者群體中，這一提升與O藥（納武利尤單抗）聯(lián)合化療的效果基本相近。參考CheckMate-649研究，納武利尤單抗加化療的中位PFS為7.7個(gè)月。
因此，超越zolbetuximab成為入局Claudin18.2靶點(diǎn)藥企的一大目標，ADC藥物是實(shí)現這一目標的熱門(mén)方向之一。
目前，信達生物的IBI343于5月7日獲NMPA納入突破性治療藥物品種，康諾亞的CMG901 、恒瑞醫藥的SHR-A1904以及禮新醫藥的LM-302臨床進(jìn)度位于前列。
根據早期臨床試驗數據，部分分子展示出良好的有效性和安全性，進(jìn)一步推高了市場(chǎng)預期。當然，超越FIC的故事，并不會(huì )那么順利。
/ 02 /
預期走低
某種程度上，EO-3021就上演了高開(kāi)低走的故事。
一直以來(lái)，EO-3021的吸引力在于其減毒增效的潛力。
與傳統的MC連接子不同，EO-3021采用了經(jīng)過(guò)工程設計的谷氨酰胺轉移酶定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過(guò)催化抗體上的谷氨酰胺殘基與NH2-PEG3-VC-PABC連接子的偶聯(lián)，實(shí)現了精準的定點(diǎn)偶聯(lián)。
與同類(lèi)ADC藥物相比，這種技術(shù)改進(jìn)使得EO-3021的完整ADC暴露量更高，游離毒素更低，理論上能夠最大 程度地提高療效并提供更好的安全性。
在國內進(jìn)行的臨床試驗中，EO-3021似乎證實(shí)了這一點(diǎn)。其在給藥劑量范圍內顯示出良好的安全性和耐受性，并且在針對Claudin18.2陽(yáng)性胃癌后線(xiàn)治療人群中，達到了47.1%的客觀(guān)緩解率（ORR）和64.7%的疾病控制率（DCR）。
值得注意的是，這一結果由于對入組患者的Claudin18.2表達水平?jīng)]有特定要求，因而顯得尤為引人注目。
然而，根據Elevation公司公布的最新數據，EO-3021的預期有所走低。
首先，治療效果顯著(zhù)下降。Elevation的最新數據顯示，在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，與之前的臨床結果相比，出現了大幅下降。
其次，藥物的安全性看起來(lái)并不突出。臨床試驗共設置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四個(gè)劑量組，但在2.9mg/kg的高劑量組中，6名患者中有4例出現了劑量限制性毒性（DLT），導致劑量被嚴格限制，后續臨床試驗只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的劑量。
因此，在上述臨床數據公布后，Elevation的股價(jià)遭受重創(chuàng )，跌幅超過(guò)60%，市值幾乎歸零。
/ 03 /
警示與教訓
Elevation股價(jià)的暴跌，為我們敲響了警鐘，提醒著(zhù)創(chuàng )新藥企在激烈競爭的醫藥領(lǐng)域中，只有超越常規的優(yōu)秀表現才能夠滿(mǎn)足市場(chǎng)的高預期。
實(shí)際上，EO-3021在特定患者群體中，如Claudin18.2表達量≥20%的7名患者，顯示出了42.8%的ORR和71.4%的DCR，這表明它在高表達群體中仍具有潛力，其適用范圍可能仍然會(huì )顯著(zhù)高于zolbetuximab。
然而，在Claudin18.2這一競爭激烈的領(lǐng)域，僅僅達到預期是不夠的，只有超預期的表現才能確保在市場(chǎng)中的立足之地。如果藥物只能展現出平庸的療效，市場(chǎng)對其的預期自然會(huì )降低。
針對這筆意外，我們更應認識到，在沒(méi)有確鑿的數據支持之前，我們不能僅僅為了技術(shù)而支付溢價(jià)。盡管ADC藥物展現出強大的競爭力，但它們并不總能提供預期之外的療效。
退一步來(lái)說(shuō)，ADC藥物的研發(fā)并非簡(jiǎn)單的算術(shù)問(wèn)題。連接子、毒素和抗體之間的相互作用并非簡(jiǎn)單的累加，而是涉及到復雜而精細的作用機制，任何微小的變化都可能對藥物的整體效果產(chǎn)生重大影響。
當然，更重要的是，我們不能僅僅因為一項交易被標記為“重磅BD”就盲目樂(lè )觀(guān)。在醫藥產(chǎn)業(yè)中，高度確定性的技術(shù)仍然稀缺，藥物研發(fā)的高風(fēng)險是常態(tài)。
因此，即使一款藥物的商業(yè)化里程碑付款很高，首付款可能仍然很低，這反映出后續開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍然存在巨大的不確定性。從過(guò)往的經(jīng)歷來(lái)看，最終能夠兌現里程碑款的BD，只會(huì )是少數。
換句話(huà)說(shuō)，在藥物研發(fā)過(guò)程中，即使初步結果顯示潛力，我們也需要持續關(guān)注臨床試驗的長(cháng)期結果，并準備應對可能出現的挑戰和變動(dòng)。
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