澤布替尼、西達基奧侖賽之后，誰(shuí)是下一個(gè)國產(chǎn)10億美元分子？答案逐漸浮出水面。

       11月12日，和譽(yù)醫藥公布了CSF-1R小分子抑制劑Pimicotinib的關(guān)鍵3期臨床MANEUVER頂線(xiàn)數據。

       臨床數據顯示，Pimicotinib具備高效的優(yōu)點(diǎn)，ORR較已獲批藥物Pexidartinib提升了近20個(gè)百分點(diǎn)；并且，相較于Pexidartinib等藥物，Pimicotinib的安全性大幅改善，沒(méi)有觀(guān)察到肝毒性等問(wèn)題，可及性與依從性有望大幅提升。

       高效、低毒的特點(diǎn)，也證實(shí)了Pimicotinib成為T(mén)GCT（腱鞘巨細胞瘤）領(lǐng)域的BIC藥物。

       TGCT適應癥潛力不小，加上Pimicotinib潛在應用范圍廣泛，預示著(zhù)其在邁向“10億美元”的同時(shí)，有望持續挑戰新高度。

01“實(shí)錘”的BIC

       市場(chǎng)對Pimicotinib早有期待，但在3期臨床數據公布之前，其能否成為BIC仍有變數。如今，隨著(zhù)MANEUVER臨床頂線(xiàn)數據的發(fā)布，一切塵埃落定。

       具體來(lái)看，MANEUVER研究達到主要終點(diǎn)，第25周的客觀(guān)緩解率（ORR）為54.0%，遠超過(guò)安慰劑組（3.2%），且具有顯著(zhù)的統計學(xué)意義（p<0.0001）。

       更大的看點(diǎn)在于，相較于已獲批藥物和潛在競品，Pimicotinib實(shí)現了療效的大幅提升。

       目前，針對TGCT，國內暫未有療法獲批，海外CSF-1R抑制劑層面僅有第一三共的Pexidartinib上市，小野制藥的Vimseltinib則在上市的過(guò)程中。

       其中，Pexidartinib的ORR為38%，Vimseltinib的ORR為40%，Pimicotinib實(shí)現了至少14個(gè)百分點(diǎn)的提升。雖然為非頭對頭數據，但考慮到3款藥物的關(guān)鍵臨床入組患者基線(xiàn)較為接近，因此結果仍具備參考性。

       并且，在包括疼痛改善、活動(dòng)改善等次要終點(diǎn)方面，Pexidartinib組均得到了顯著(zhù)的改善，意味著(zhù)Pexidartinib確實(shí)能夠大幅提升患者的生活質(zhì)量。

       在療效提升的同時(shí)，Pimicotinib大幅改善了安全性。

       Pexidartinib的安全性問(wèn)題較為明顯，一方面是膽汁淤積性肝毒性，導致FDA對其打上了黑框警告，商業(yè)化受到限制；另一方面，3期臨床也反映了停藥率較高的問(wèn)題，達到了13%。

       Vimseltinib做了相應的改進(jìn)，不存在膽汁淤積性肝毒性，但大約10%的患者出現了嚴重（3級及以上）的血肌酸磷酸激酶升高現象，會(huì )引發(fā)一系列包括重度疲勞等問(wèn)題，因此停藥率仍然達到6%。

       作為對比，Pimicotinib不僅沒(méi)有觀(guān)察到膽汁淤積性肝毒性，并且不良事件導致治療終止的比例僅1.6%。更苛刻的指標，劑量下調的患者也極為有限（7.9%），因此Pimicotinib整體安全性?xún)?yōu)勢非常明顯，更容易受到醫生以及患者的認可。

       另外，Pimicotinib還沒(méi)有頭發(fā)變色、浮腫等副作用，有望進(jìn)一步提升治療的依從性。TGCT患者中女性患者比例并不低，從過(guò)往的經(jīng)驗來(lái)看，外觀(guān)的變化可能會(huì )導致她們停藥，最終影響長(cháng)期療效。

       綜合優(yōu)勢突出，使得Pimicotinib在獲益的持續性方面更占優(yōu)勢。在公布MANEUVER數據的同時(shí)，和譽(yù)醫藥還公布了1b期研究的最新長(cháng)期隨訪(fǎng)結果，數據顯示療效會(huì )隨著(zhù)Pimicotinib給藥時(shí)間的增加而提升：根據獨立審查委員會(huì )的RECIST v1.1評估，最佳ORR為85.0%。

       由于獲益仍在繼續，因此最終數據仍需要繼續跟蹤觀(guān)察。但目前的證據，已經(jīng)表明了Pimicotinib在長(cháng)期療效層面贏(yíng)面較大。

       種種數據表明，Pimicotinib具備顛覆全球TGCT治療格局的潛力，更意味著(zhù)Pimicotinib有能力成為一款10億美元級別的藥物。

02向10億美元進(jìn)軍

       TGCT適應癥的全球潛力不容忽視。

       首先，全球TGCT患者存量規模并不小。雖然從發(fā)病率來(lái)看，TGCT屬于一種罕見(jiàn)疾病，但作為非致命性的腫瘤，存在患者累積效應，因此存量患者規模較大。數據顯示，目前國內存量患者大約是30萬(wàn)人，美國存量患者接近10萬(wàn)人。

       在存量患者的基礎上，當前我國每年新增大約6萬(wàn)名患者，美國新增大約1.5萬(wàn)名患者。根據流行病學(xué)數據，TGCT的發(fā)病率呈增長(cháng)趨勢，未來(lái)潛在的患者群體規模也將繼續增加。

       其次，TGCT患者的治療需求明確。雖然不會(huì )危及生命，但TGCT患者的生活質(zhì)量極差。根據分類(lèi)，TGCT患者可以分為L(cháng)-TGCT和D-TGCT。有數據顯示，大約58%的L-TGCT患者無(wú)法進(jìn)行體育活動(dòng)，而D-TGCT患者中則是高達64%的比例無(wú)法進(jìn)行體育活動(dòng)。而疼痛等問(wèn)題帶來(lái)的困擾，更是不盡其數。因此，TGCT患者需要得到有效的治療。

       但遺憾的是，作為唯一的標準治療手段——手術(shù)，并不能根治。復發(fā)是TGCT患者的難題，尤其是D-TGCT，原發(fā)性疾病的5年無(wú)復發(fā)生存率估計約為64%，復發(fā)性疾病的5年無(wú)復發(fā)生存率約為25%。反復的手術(shù)，一方面會(huì )造成并發(fā)癥問(wèn)題，另一方面則會(huì )逐步失去手術(shù)機會(huì )，因此患者對非手術(shù)療法有著(zhù)極為明確的需求。

       綜合來(lái)看，痛點(diǎn)明確，全球TGCT藥物治療領(lǐng)域并不是一個(gè)小市場(chǎng)。Vimseltinib的原研藥企Deciphera此前估計，僅美國市場(chǎng)規模便達到8.5億美金。中國等國家地區的患者數量是美國的數倍，即便考慮支付能力等因素，全球該市場(chǎng)規模大概能夠超過(guò)15億美金。也正因此，Deciphera被小野制藥以24億美元收購，市場(chǎng)預計vimseltinib貢獻了超過(guò)10億美元的估值。

       以潛在市場(chǎng)規模來(lái)看，作為BIC藥物的Pimicotinib，理應對應更高的市場(chǎng)潛力。畢竟，過(guò)往的經(jīng)驗顯示，BIC藥物通常會(huì )占據絕 對主導的市場(chǎng)份額。因此，Pimicotinib銷(xiāo)售峰值可能超過(guò)10億美金。

       可以期待，未來(lái)Pimicotinib針對TGCT適應癥會(huì )不斷擴充覆蓋范圍，從一線(xiàn)治療甚至是可手術(shù)腱鞘巨細胞瘤的輔助和新輔助治療，逐步兌現商業(yè)預期。

03繼續挑戰新高度

       雖然有待時(shí)間驗證，但Pimicotinib的潛力不會(huì )局限于TGCT適應癥市場(chǎng)。

       因為機制的特殊性，CSF-1R抑制劑能夠在多種巨噬細胞相關(guān)疾病中發(fā)揮作用，Pimicotinib看起來(lái)還能夠解鎖更多潛力大、競爭格局良好的市場(chǎng)。

       目前，Pimicotinib針對cGVHD的臨床II期研究，就在加速推進(jìn)中，這是一個(gè)潛在市場(chǎng)規模超過(guò)35億美元的藍海。

       所謂GVHD，指的是移植的免疫細胞（移植物）攻擊受者的身體（宿主）導致的一系列疾病。這在血液瘤治療中尤為常見(jiàn)，因為骨髓和干細胞移植是血癌標準治療的一部分。因此，GVHD的治療是剛需。

       盡管cGVHD的標準治療方法（高劑量類(lèi)固醇如潑尼松）對大約一半的患者有效，但它會(huì )引起許多毒副作用，限制其長(cháng)期使用。因此，cGVHD對于新療法需求極為迫切，有極為明確的潛力市場(chǎng)。賽諾菲的小分子抑制劑Rezurock在2021年獲批便快速放量，2023年全球銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)3億歐元。

       這也是Pimicotinib的潛在看點(diǎn)。一方面，CSF-1R靶點(diǎn)在GVHD領(lǐng)域的成藥性，已經(jīng)得到了充分驗證。在8月份，CSF-1R單抗axatilimab-csfr已經(jīng)獲批上市用于治療cGVHD，因此Pimicotinib的推進(jìn)有望加速。

       另一方面，Pimicotinib展現了較強的戰斗力。在今年的ASH年會(huì )上，和譽(yù)醫藥即將報告的數據已經(jīng)率先公布，顯示針對既往接受過(guò)4線(xiàn)治療的患者群體，ORR仍然達到了57.7%，并且安全性相對可控。

       既往接受過(guò)4線(xiàn)治療，意味著(zhù)入組患者本身就是末線(xiàn)病人，獲益較難，且經(jīng)過(guò)幾輪前線(xiàn)藥物產(chǎn)生一些副反應，安全性也更難控制。但是，Pimicotinib展現的接近60%的ORR非常突出，作為對比，在更容易取得好結果的2線(xiàn)治療中，JAK抑制劑的有效率也只有50%左右，伊布替尼也只在67%左右。所以，Pimicotinib未來(lái)的潛力是非常值得期待的。

       同時(shí)，Pimicotinib針對1L胰腺癌的2期臨床已經(jīng)啟動(dòng)，針對ALS的臨床試驗計劃中，有望在更多臨床需求遠未得到滿(mǎn)足的適應癥中繼續突破。

       換句話(huà)說(shuō)，任何一個(gè)臨床的成功，都將提升Pimicotinib的預期。樂(lè )觀(guān)情況下，CSF-1R抑制劑的銷(xiāo)售峰值，或將達到數十億美金。

04總結

       雖然Pimicotinib的后續潛力能否充分釋放，需要和譽(yù)醫藥繼續探索。但不管怎么說(shuō)，其基本盤(pán)TGCT適應癥的預期已經(jīng)非常明確。

       MANEUVER作為一項全球性臨床試驗，在多個(gè)地區均衡比例招募亞洲和西方腱鞘巨細胞瘤患者，其結果支持Pimicotinib登上國際舞臺。因此，我們有理由對其未來(lái)抱有期待。

       目前，整個(gè)市場(chǎng)對國內藥企的情緒仍是以謹慎為主導，可能并未充分認識到這一點(diǎn)。但資本市場(chǎng)短期是投票機，長(cháng)期是稱(chēng)重機。我們也能看到，今年以來(lái)港股醫藥市場(chǎng)在逐步糾偏。

       未來(lái)，相信包括和譽(yù)醫藥在內的企業(yè)，會(huì )隨著(zhù)臨床進(jìn)展和市場(chǎng)情緒的回暖，實(shí)現價(jià)值回歸。