永遠不要低估中國創(chuàng )新藥企的“韌性”。

       從2022年低谷至今不到3年時(shí)間，云頂新耀股價(jià)上漲接近7倍，領(lǐng)漲港股市場(chǎng)。隨著(zhù)依嘉、耐賦康進(jìn)入放量加速期，基本面持續向上，讓市場(chǎng)不斷重估云頂新耀的價(jià)值。

       股價(jià)上漲的同時(shí)，云頂新耀仍在加速創(chuàng )造阿爾法。日前，公司又一座“金礦”浮出水面。

       12月4日，云頂新耀公布的數據顯示，其BTK抑制劑EVER001膠囊，在治療原發(fā)性膜性腎病的1b/2a期臨床試驗中顯示出積極效果，有潛力成為腎病市場(chǎng)的顛覆者。

       這也給云頂新耀埋下了價(jià)值、估值共同提升的“戴維斯雙擊”伏筆。

       價(jià)值不難理解。云頂新耀擁有EVER001腎病適應癥的全球權益，對應出海預期，價(jià)值不容小覷。尤其自去年以來(lái)，腎病新藥受到追捧，諾華35億美元收購Chinook、Vertex49億美元收購Alpine、渤健18億美元收購HI-Bio，為EVER001的BD價(jià)值提供了很好的參考。

       而估值提升的邏輯，在于云頂新耀戰略的推進(jìn)，從過(guò)去的license in到如今的license out，再到接下來(lái)的自研管線(xiàn)價(jià)值兌現也已經(jīng)清晰可見(jiàn)。公司不再是市場(chǎng)認為的單純引進(jìn)的藥企，自然過(guò)去的估值邏輯也不再適用。

       也正因此，在EVER001數據公布后，云頂新耀受到了更多市場(chǎng)機構的認可。日前，中信證券對云頂新耀進(jìn)行了首次覆蓋，認為云頂新耀引進(jìn)+自研共筑差異化管線(xiàn)的邏輯越來(lái)越清晰，后續進(jìn)展值得期待，對應“買(mǎi)入”評級，2025年目標價(jià)為55港元，合理市值為177.68億港元。

       不過(guò)，當前市場(chǎng)對于云頂新耀的上述預期并未一致形成。但這也意味著(zhù)，其后續獲得更大價(jià)值彈性空間的概率，隨之放大。

藍海硬邏輯

       EVER001的高價(jià)值，與其所處的市場(chǎng)有關(guān)。

       潛在治療群體規模龐大、臨床負擔重、有效療效稀缺，決定了腎病領(lǐng)域是一個(gè)超級藍海市場(chǎng)。

       以原發(fā)性膜性腎病市場(chǎng)為例。作為成人腎病最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，中國原發(fā)性膜性腎病患者數近200萬(wàn)例，美國、歐洲、日本等國家總患者病例超20萬(wàn)。

       原發(fā)性膜性腎病會(huì )引發(fā)腎衰竭。2023年8月份在臨床腎病雜志上發(fā)表的《Future landscape for the management of membranous nephropathy》顯示，如果不治療，14%的持續性腎病綜合征患者在5年時(shí)可能發(fā)生腎衰竭，35%在10年時(shí)發(fā)生，41%在15年時(shí)發(fā)生腎衰竭。

       遺憾的是，全球沒(méi)有特效藥物獲批，臨床上主要是以利妥昔超適應癥使用為主的治療手段，局限性明顯：

       大約30%患者沒(méi)有效果，而有效果的群體中，一半的病人仍患有腎病綜合征，1/3的患者仍會(huì )進(jìn)展為終末期腎病。

       也正因此，目前原發(fā)性膜性腎病已是導致透析的第一大原因，占比高達37%，甚至超過(guò)糖尿病腎病和高血壓腎病透析的總和（約30%）。

       所以，一款得到臨床驗證的原發(fā)性膜性腎病治療藥物，銷(xiāo)售額預期不會(huì )太低。而EVER001，不僅能治療原發(fā)性膜性腎病，總共可以治療4種原發(fā)性腎小球腎病，以及繼發(fā)性狼瘡性腎炎。

       上述適應癥潛在群體規模約1000萬(wàn)人，且除了IgA腎病有云頂新耀的耐賦康上市，其他適應癥均未有治療手段獲批。

       因此，EVER001備受市場(chǎng)矚目。而機制、分子的多重優(yōu)勢，更是賦予其更高的價(jià)值期待。

       作為BTK抑制劑，EVER001作用于疾病發(fā)病機制的上游，減少B細胞的活化、增殖和分化，從而減少B細胞產(chǎn)生的自身抗體。除了B細胞，BTK抑制劑還能對多種細胞類(lèi)型產(chǎn)生免疫調節作用。

       而目前在腎病領(lǐng)域探索較多的B細胞靶向抗體，包括利妥昔單抗、CD38抗體或BAFF/APRIL抗體等，均只能影響B(tài)細胞的特定亞群。

       同時(shí)，EVER001是為數不多的口服小分子藥物，進(jìn)一步提高了“上限”。

       一方面，為其提供了額外安全性?xún)?yōu)勢，允許在必要時(shí)停止治療，并能使B細胞功能在停藥后快速恢復；

       另一方面，為聯(lián)合療法探索提供更多可能。腎病在研療法較多，不同機制藥物或能互補，EVER001安全性良好，且口服帶來(lái)依從性?xún)?yōu)勢明顯，因此未來(lái)聯(lián)用潛力不小。

       而相比于同類(lèi)BTK抑制劑，EVER001在分子設計方面具有獨特優(yōu)勢。

       BTK抑制劑分為三類(lèi)：共價(jià)不可逆、非共價(jià)可逆、共價(jià)可逆。目前，全球原發(fā)性膜性腎病進(jìn)展較快的BTK抑制劑中，只有EVER001屬于共價(jià)可逆的設計思路，具備更出色的選擇性、更強效靶點(diǎn)結合能力、更少的多脫靶毒性等綜合優(yōu)勢。

       也正因此，EVER001或能帶來(lái)更大的臨床價(jià)值，最終體現更高的商業(yè)價(jià)值。

BD預期升溫

       在1b/2a期臨床研究中，EVER001秀出了肌肉。

       根據劑量不同，該研究分為隊列1（100mg QD、100mg BID）、隊列2（200mg BID）。

       結果顯示，在隊列1中，抗-PLA2R抗體水平在第24周時(shí)已觀(guān)察到超過(guò)90%的下降；在隊列2中，第12周時(shí)已觀(guān)察到90%的下降。

       抗PLA2R抗體水平和臨床療效緊密相關(guān)，其降低預示臨床緩解，尤其是免疫學(xué)完全緩解。這在患者蛋白尿的下降層面得到了體現。第12周時(shí)，兩組的蛋白尿基本都下降了30%左右。

       在快速起效的同時(shí)，EVER001展現了極 佳的效果。

       隊列2在第24周時(shí)，免疫學(xué)完全緩解率達到100%，隊列1在第36周也達到90%。

       蛋白尿下降方面，隊列1在第36周時(shí)下降78.3%，隊列2在第24周時(shí)下降73.8%。隊列1在36周時(shí)蛋白尿緩解率達81.8%；隊列2在24周時(shí)蛋白尿緩解率則達85.7%。

       作為對比，現在指南推薦的利妥昔單抗聯(lián)合療法，在國內開(kāi)展的一些研究顯示，12個(gè)月的緩解率在60%左右，部分甚至低至40%。

       同時(shí)，EVER001的療效還能維持較長(cháng)的時(shí)間。數據顯示，不管是隊列1和隊列2在停藥隨訪(fǎng)期（最長(cháng)至52周）內，免疫效應均保持穩定。在數據截止日期，兩組抗-PLA2R抗體水平下降比例都在100%。

       效果突出，EVER001的安全性也非常良好。其大多數不良反應為1級或2級，且未觀(guān)察到傳統BTK抑制劑典型的不良反應，也沒(méi)有嚴重的肝毒性。

       不同于腫瘤藥物，腎病作為一種需要長(cháng)期用藥的疾病，對安全性的要求更嚴苛。很顯然，良好的安全性，是EVER001的一個(gè)加分項。

       從最新臨床數據看，EVER001不僅能顯著(zhù)優(yōu)于利妥昔等現有藥物，還優(yōu)于潛在的BTK抑制劑競對，有望更大程度滿(mǎn)足原發(fā)性膜性腎病市場(chǎng)的臨床需求，從而獲得巨大的成功。

       這也預示，EVER001的BD預期要開(kāi)始升溫了。

       在腎病市場(chǎng)探索的前沿療法并不少，上文提及的HI-Bio、Chinook、Alpine更是憑借核心管線(xiàn)，收獲大藥企青睞，創(chuàng )造了多個(gè)巨額收購案。

       這不僅體現了市場(chǎng)對腎病創(chuàng )新療法價(jià)值的高度認可，也將成為EVER001估值的一個(gè)重要參考。

估值邏輯重塑

       EVER001更是讓市場(chǎng)看到，云頂新耀估值重塑的可能。

       基于穩扎穩打的思路，云頂新耀定下了license in、license out再到自主研發(fā)走向全球的循序漸進(jìn)的戰略目標。但license in模式的過(guò)于成功，讓市場(chǎng)認為云頂新耀只有“引進(jìn)”邏輯，而忽視了其他的價(jià)值。

       EVER001最新數據的公布，則展示出公司正加速走向戰略的第三階段，并且有能力兌現所有預期。

       不只是引進(jìn)，云頂新耀擁有EVER001在全球范圍內開(kāi)發(fā)用于治療腎病領(lǐng)域的權益。潛臺詞是，其做到了EVER001在原發(fā)性膜性腎病領(lǐng)域從0到1的開(kāi)發(fā)。

       這并不容易。因為該病患者對治療的反應存在很大的異質(zhì)性，加上長(cháng)期管理和預后難度較大，研發(fā)難度極高。

       也正因此，腎病是BTK抑制劑較少涉足的領(lǐng)域。Insight數據庫顯示，2021年9月份云頂新耀踏入該領(lǐng)域之時(shí)，國內22款BTK抑制劑中僅恒瑞醫藥的SHR-1459申報了膜性腎病。

       可以說(shuō)，EVER001在原發(fā)性膜性腎病領(lǐng)域的研發(fā)，是云頂新耀完全基于自己的理解和探索、實(shí)踐，最終實(shí)現“破冰”，這驗證了其全面的R&D能力，不存在研發(fā)短板。

       因此，云頂新耀有能力繼續拓展新分子和開(kāi)發(fā)新適應癥，保證其在腎病，以及更多領(lǐng)域的布局持續深入，帶來(lái)更多高價(jià)值的“全球權益”產(chǎn)品。

       而公司過(guò)往突出的前瞻布局能力，更是保證了這一點(diǎn)。

       過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，由于機制復雜、臨床周期較長(cháng)，腎病一直都是冷門(mén)領(lǐng)域。傳統的腎臟病臨床研究將死亡、終末期腎病等“硬”終點(diǎn)作為主要評估指標，面臨長(cháng)時(shí)間隨訪(fǎng)等綜合痛點(diǎn)，一定程度上造成了腎病高質(zhì)量的臨床試驗相對較少。

       但2021年以來(lái)，先是KDIGO指南建議將蛋白尿下降指標作為藥物緩解IgA腎病進(jìn)展的合理替代終點(diǎn)，又是耐賦康成為FDA首個(gè)基于蛋白尿下降的替代臨床終點(diǎn)批準首 款I(lǐng)gA腎病藥物，預示了腎病的研發(fā)門(mén)檻大幅降低。

       也正因此，近年來(lái)腎病市場(chǎng)才會(huì )呈現火熱的趨勢。而云頂新耀則做到了提早布局、完成卡位，證明了管理層的過(guò)人之處。

       這背后，得益于公司打造了成功的作戰體系。

       在特定疾病領(lǐng)域，云頂新耀通常會(huì )通過(guò)自有的頂尖科研團隊組合全球資源，構筑從研發(fā)、臨床甚至后續全球商業(yè)化運作的能力。

       正因此，在腎病領(lǐng)域，云頂新耀的理解絕 對是行業(yè)領(lǐng)先的，這保證了公司能夠不斷挖掘腎病領(lǐng)域的潛力分子，并制定合適的臨床策略，確保研發(fā)成果的轉化，實(shí)現全球價(jià)值最大化。在電話(huà)會(huì )議上，公司表示，未來(lái)將會(huì )基于獲益維度考慮，推進(jìn)EVER001相應的國際化工作。

       可以說(shuō)，EVER001的突圍，看似偶然，實(shí)則必然。未來(lái)，云頂新耀在研發(fā)、出海層面會(huì )給市場(chǎng)帶來(lái)更多驚喜。這個(gè)過(guò)程，也將伴隨著(zhù)公司估值邏輯的切換。

總結

       春天的希望總是在寒冬中埋下，偉大的變革通常源于至暗時(shí)刻。

       過(guò)去幾年，中國創(chuàng )新藥行業(yè)的發(fā)展超出所有人預料。環(huán)境的突然變化，打了很多藥企一個(gè)措手不及，云頂新耀也一度未達市場(chǎng)預期，股價(jià)跌至冰點(diǎn)。

       但也恰恰是在過(guò)去幾年應對極端挑戰時(shí)的思考和播種，推動(dòng)了公司的脫胎換骨。

       2022年9月，隨著(zhù)羅永慶加入，云頂新耀開(kāi)啟一系列戰略改革。一方面，捋順了“聚焦藍海+雙輪驅動(dòng)”的高效戰略打法，完成腎病、抗感染和自免等領(lǐng)域的布局，同時(shí)強化自研和mRNA技術(shù)平臺布局。

       另一方面，推動(dòng)公司文化重塑，凝聚人心、提升戰斗力。得益于此，云頂新耀快速迎來(lái)了新生，2023年至今3款商業(yè)化產(chǎn)品上市，如今“雙輪驅動(dòng)”的模式也即將進(jìn)入收獲期。

       可以說(shuō)，雖然在2022年之前交了一筆學(xué)費，但公司卻獲得了穿越周期的能力，也成功重新贏(yíng)回了市場(chǎng)的認可。今年以來(lái)，其股價(jià)漲幅超120%

       能夠在動(dòng)蕩中不斷重塑自我，預示著(zhù)云頂新耀未來(lái)的路會(huì )越走越寬。這不僅是云頂新耀的故事，也是中國創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)的根本邏輯。