近日舉行的第66屆美國血液學(xué)會(huì )年會(huì )（ASH）上，百濟神州的Sonrotoclax和亞盛醫藥的APG-2575這兩款BCL-2抑制劑，均入選了本屆ASH年會(huì )口頭報告。

       Bcl-2抑制劑領(lǐng)域，目前全球只有艾伯維的Venetoclax（維克奈拉）獲批上市，該藥2023年全球銷(xiāo)售額達近23億美元，預計峰值銷(xiāo)售額達60億美元（折合人民幣約435億元）。

       值得一提的是，這款大藥正在被眾多國產(chǎn)Bcl-2抑制劑“圍獵”。

       “頭對頭”對決再現

       Bcl-2抑制劑領(lǐng)域大戰正在打響，維克奈拉即將告別“一枝獨秀”。

       維克奈拉由艾伯維和基因泰克（已被羅氏收購）共同研發(fā)，于2016年獲FDA批準上市，用于二線(xiàn)治療17p缺失的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLLL）患者，之后還斬獲了聯(lián)合奧妥珠單抗一線(xiàn)治療CLL/SL、聯(lián)合阿扎胞苷一線(xiàn)治療75周歲以上的老年急性髓性白血?。ˋML）患者等多個(gè)適應癥。

       憑借多適應癥優(yōu)勢，維克奈拉在2023年實(shí)現全球銷(xiāo)售額23億美元，同比增長(cháng)13.9%，今年上半年繼續同比增長(cháng)16%至12.51億美元。

       目前，維克奈拉還有拓展廣泛的適應癥，包括彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、乳腺癌、前列腺癌等?；诖?，艾伯維預計維克奈拉峰值銷(xiāo)售有望在2026年達到60億美元。

圖片來(lái)源：方正證券研報

       然而，維克奈拉并非完美，由于存在耐藥性和安全性問(wèn)題，給國產(chǎn)Bcl-2抑制劑留下了突圍的機會(huì )。

       目前，國內進(jìn)度最快的是亞盛醫藥APG-2575，已于今年11月向NMPA提交了治療復發(fā)/難治（R/R）CLL/SLL的上市申請，有望成為全球第二個(gè)、國產(chǎn)首個(gè)上市的Bcl-2抑制劑；百濟神州Sonrotoclax（BGB-11417）緊隨其后，在今年4月啟動(dòng)了聯(lián)合澤布替尼挑戰維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗用于初治CLL患者的III期臨床試驗。

       Sonrotoclax頭對頭維奈克拉，是百濟與艾伯維的又一次正面交鋒。此前，BTK抑制劑澤布替尼頭對頭擊敗了伊布替尼，從艾伯維手中搶到了不少市場(chǎng)份額，而B(niǎo)CL-2抑制劑是BTKi耐藥后的有效解決方案之一。

       在前期的研究中，Sonrotoclax顯示出相比維奈克拉更強的效力和靶點(diǎn)選擇性，并具有克服常見(jiàn)的導致維奈克拉耐藥性突變的潛力。在本屆ASH年會(huì )上，百濟口頭報告了Sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼一線(xiàn)治療CLL的1/1b期研究數據。

       目前，維奈克拉僅在國內獲批AML適應癥，而Sonrotoclax正在開(kāi)展4項注冊性臨床試驗，包括聯(lián)合澤布替尼一線(xiàn)治療CLL患者、治療R/R華氏巨球蛋白血癥（WM）和R/R MCL的兩項潛在全球注冊可用2期試驗，以及用于R/R CLL的一項潛在中國注冊可用2期試驗。

       值得一提的是，百濟還布局了新一代Bcl-2抑制BGB-21447，正在開(kāi)展單藥治療成熟B細胞惡性腫瘤的1期試驗。在臨床前研究中，相較Sonrotoclax，BGB-21447顯示出額外的效力和選擇性，并有更長(cháng)的半衰期。

       可見(jiàn)，百濟神州正通過(guò)“雙管齊下”的策略，撼動(dòng)維奈克拉的市場(chǎng)地位。

       國產(chǎn)首 款即將誕生

       另一家國內血液瘤龍頭亞盛醫藥，也在積極搶奪維奈克拉的市場(chǎng)份額。

       亞盛醫藥自研的APG-2575（Lisaftoclax）是新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，在多種血液瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備廣闊的單藥和聯(lián)合治療潛力，具備全球BIC潛質(zhì)。

       一則，Lisaftoclax臨床數據優(yōu)異，在CLL/SLL（歐美發(fā)病率最高的白血?。?、MDS、MM等適應癥中顯示出色的療效，其中在聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療CLL/SLL患者時(shí)，初治人群中的ORR達100%，復發(fā)/難治人群中的ORR達到97%，非頭對頭相比維奈克拉+伊布替尼，展現了潛在最佳的ORR率；

       二則，Lisaftoclax相較維奈克拉更具安全性?xún)?yōu)勢：TLS風(fēng)險和中性粒細胞減少癥發(fā)生比例均更小。

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       此外，在CLL這個(gè)全球大適應癥上，Lisaftoclax相較維奈克拉的每周劑量遞增給藥方式更具創(chuàng )新性：不需要先用BTKi或者利妥昔單抗作預治療，直接每日劑量遞增給藥，一周內即可達到目標劑量，有望能提升對病人的便捷性和依從性。

       目前，除了已在國內提交治療R/R CLL/SLL的上市申請，APG-2575還在開(kāi)展多項注冊III期臨床研究，包括治療經(jīng)治CLL/SLL患者、初治CLL/SLL患者、一線(xiàn)治療新診斷老年或體弱AML患者和新診斷中高危MDS患者。

       值得一提的是，針對全球第二大血液癌癥多發(fā)性骨髓瘤（MM），Lisaftoclax正在中美開(kāi)展Ib/II期臨床試驗。根據2024 EHA大會(huì )公布的數據顯示，接受Lisaftoclax聯(lián)合泊馬度胺+地塞米松治療的患者中，總緩解率（ORR）達70.4%。

圖片來(lái)源：海通國際研報

       此外，Lisaftoclax還在不斷拓展新適應癥，正在開(kāi)展針對非霍奇金淋巴瘤（NHL）、成人套細胞淋巴瘤（MCL）、WM等多個(gè)適應癥的臨床研究。

       在本屆ASH年會(huì )上，亞盛醫藥公布了APG-2575聯(lián)合奧雷巴替尼（第三代BCR-ABL抑制劑）治療R/R費城染色體陽(yáng)性急性淋巴細胞白血?。≒h+ALL）兒童及青少年患者取得優(yōu)異初步數據，有望成為Ph+ALL進(jìn)入“無(wú)化療”時(shí)代的新的治療選擇。

       據海通國際研報顯示，預計2033年風(fēng)險調整后Lisaftoclax的全球銷(xiāo)售額達68.2億元，其中風(fēng)險調整后國內銷(xiāo)售額為5.7億元，風(fēng)險調整后海外銷(xiāo)售額為62.5億元。

       值得一提的是，亞盛醫藥還布局了具有BIC潛力的新型Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑Pelcitoclax（APG-1252），正在開(kāi)展治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神經(jīng)內分泌瘤和NHL等適應癥的臨床研究。

       在臨床前相關(guān)實(shí)驗研究中，Pelcitoclax比Navitoclax（ABT-263）具有更少的血小板毒性。另外，根據2024CSCO學(xué)術(shù)年會(huì )上公布的臨床數據顯示，Pelcitoclax聯(lián)合奧希替尼可在TP53突變（EGFR突變類(lèi)型之一）和EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者中展現出良好預后。

       Navitoclax是艾伯維/羅氏布局的首 創(chuàng )口服BCL-XL/BCL-2抑制劑，在各種腫瘤類(lèi)型中顯示出良好的治療潛力，最終能否成藥、接棒維克奈拉，還有待進(jìn)一步的臨床驗證。

       圍獵60億美元大藥

       除百濟、亞盛外，其他國產(chǎn)BCL-2抑制劑也加入了圍獵維克奈拉的行列，已進(jìn)入臨床研究階段的包括諾誠健華ICP-248、復星醫藥FCN-338、中國生物制藥子公司正大天晴的TQB3909、麓鵬制藥的樂(lè )托克拉（LP-108）和LP-118等。

       在BCL-2抑制劑領(lǐng)域，諾誠健華布局了新型口服高選擇性BCL-2抑制劑ICP-248，采取聯(lián)用策略，通過(guò)聯(lián)用BTK抑制劑加深CLL和MCL患者的應答程度并誘導更長(cháng)的緩解持續時(shí)間，并有望克服現有BCL-2抑制劑的耐藥性。

       針對CLL/SLL和MCL兩大適應癥，諾誠健華已經(jīng)獲批了新型口服BTK抑制劑奧布替尼，如今與ICP-248形成雙口服藥物聯(lián)用，相比靜脈注射提供了更好的可及性，目前一線(xiàn)治療CLL/SLL已處于Ⅱ/Ⅲ期臨床，治療MCL及其他NHL惡性血液腫瘤也已進(jìn)入臨床研究階段。

       根據臨床數據顯示，截至2024年8月20日，47例患者已給藥，在28例可評估患者中，100mg（25例患者）或125mg（3例患者）QD劑量下給藥的經(jīng)過(guò)BTKi治療的患者及未使用過(guò)BTKi的復發(fā)難治NHL患者的ORR達到71.4%和78.5%；對于BTKi治療失敗的復發(fā)或難治性MCL患者，ORR達到71.4%。

圖片來(lái)源：華創(chuàng )證券研報

       麓鵬制藥的新一代強效、口服、高選擇性BCL-2抑制劑LP-108，也展現出了BIC潛質(zhì)：針對既往經(jīng)BTK抑制劑治療失敗的R/R CLL/SLL患者的ORR達到了70%，顯示出優(yōu)異的療效和安全性，而且在每日一次快速的劑量導入模式下，未觀(guān)察到TLS，解決了維奈克拉在用藥上的一大痛點(diǎn)。

       今年9月，正大天晴在ESMO年會(huì )上首次公布了TQB3909的I期研究數據：88.9%的CLL/SLL患者獲得緩解，37.5%的B-NHL患者獲得緩解，且整體安全性可控。

       復星醫藥FCN-338，正在中美開(kāi)展治療血液系統惡性腫瘤和復發(fā)或難治性B細胞淋巴瘤的I期臨床，聯(lián)合阿扎胞苷或化療治療髓系惡性血液疾病已處于II期臨床，聯(lián)合BTK抑制劑FCN-647治療CLL/SLLL已處于I期臨床。

       結語(yǔ)

       國產(chǎn)Bcl-2抑制劑的研發(fā)進(jìn)程正在加速，一場(chǎng)精彩的圍獵大戰已經(jīng)打響。當然，這場(chǎng)圍獵行動(dòng)不僅僅是一場(chǎng)市場(chǎng)競爭的較量，新藥的不斷涌現，也為患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。

       參考資料：

       1.各家公司的財報、公告、官微

       2.《亞盛醫藥~B-6855.HK-首次覆蓋：厚積薄發(fā)，逐步邁向全球化Biopharma-241010》，海通國際

       3.方正證券、華創(chuàng )證券研報