近日，正大天晴研發(fā)的甲磺酸艾立布林注射液獲得NMPA頒發(fā)的上市許可批件，用于治療既往接受過(guò)至少兩種化療方案（含蒽環(huán)類(lèi)和紫杉烷類(lèi)藥物）的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。
艾立布林被稱(chēng)作化藥合成界的“珠穆朗瑪峰”，此次正大天晴甲磺酸艾立布林注射液的獲批，標志著(zhù)正大天晴已攻克化藥“珠峰”藥物。
化藥合成界的“珠峰”
甲磺酸艾立布林注射液由日本衛材（Eisa）開(kāi)發(fā)，是第1個(gè)用于轉移性乳腺癌患者獲得總生存期改善的單藥化療藥。艾立布林于2016年1月在美國首次被批準用于治療脂肪肉瘤，后于2019年7月獲得NMPA批準，2022年11月進(jìn)入國家醫保目錄。
艾立布林最初是由一種從海洋生物中提取分離得到的軟海綿素B經(jīng)過(guò)結構修飾而來(lái)，它可以直接與微管蛋白結合抑制有絲分裂，通過(guò)抑制微管生長(cháng)，抑制癌細胞生長(cháng)而發(fā)揮治療作用。
在化藥合成界，艾立布林堪稱(chēng)“珠穆朗瑪峰”——是目前為止醫藥工業(yè)中采用純化學(xué)合成方法生產(chǎn)的、結構最為復雜的非肽類(lèi)藥物。艾立布林含有40個(gè)碳原子、19個(gè)手性中心，存在大環(huán)、橋環(huán)、并環(huán)、連續多手性中心雜環(huán)的復雜結構，在全合成上具有非常大的挑戰。雖然艾立布林的化合物專(zhuān)利已于2019年6月到期，但除原研廠(chǎng)家外，直到2023年國內才實(shí)現該品種首仿獲批。
據CDE公開(kāi)信息顯示，除了正大天晴，國內還有博瑞制藥、浙江星月生物、成都西嶺源藥業(yè)這3家企業(yè)的甲磺酸艾立布林注射液已取得藥品批件，其中博瑞制藥為國內首仿+首家過(guò)評。值得一提的是，青峰醫藥研發(fā)的甲磺酸艾立布林注射液今年獲得FDA批準上市，率先用全球最難的仿制藥去敲開(kāi)國際化大門(mén)。
除了已獲批的乳腺癌和脂肪肉瘤之外，原研公司衛材和科研醫療機構還在廣泛探索艾立布林在其他常見(jiàn)腫瘤和罕見(jiàn)腫瘤中的應用。然而整體進(jìn)展卻不順利，主要原因還是藥效不足，毒性過(guò)大，即安全窗窄。鑒于艾立布林在臨床探索并不順利，衛材公司出于戰略考慮，開(kāi)發(fā)了迭代產(chǎn)品，包含E7130、第二代可口服和入腦的艾立布林類(lèi)似物、艾立布林脂質(zhì)體等，但是療效都差強人意而終止開(kāi)發(fā)。
為了利用好艾立布林獨特的作用殺腫瘤的機理，并解決艾立布林單藥安全窗窄的問(wèn)題，多家藥企紛紛布局以艾立布林或其衍生物為載荷的ADC藥物。已進(jìn)入臨床階段的如衛材&百力司康的BB-1701（HER2-ADC），百力司康的BB-1705（EGFR-ADC），衛材&BMS的MORAb-202（FRα-ADC）、西嶺源的SMP-656（HER2-ADC）、英諾湖的ILB-3101（B7H3-ADC）以及恒瑞的SHR-4602（HER2-ADC，艾立布林甲基化修飾衍生物）。ADC藥物臨床研究拓展了艾立布林未獲批的適應癥如頭頸癌、胃癌、NSCLC、卵巢癌等，以艾立布林作為細胞毒素的抗體偶聯(lián)藥物ADC具有較強的“旁觀(guān)者效應”，因而顯示出不錯的療效，但毒性的控制仍有很大的改善空間。
競爭愈演愈烈
乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例數高達230萬(wàn)，中國每年新發(fā)病例數達36萬(wàn)。針對這一領(lǐng)域，國內藥企積極加強相關(guān)藥物研發(fā)，以滿(mǎn)足更多患者用藥需求。據悉，隨著(zhù)藥企研發(fā)投入的加大，乳腺癌藥物也日漸實(shí)現突破。
根據Clarivate Disease Landscape&Forecast的數據，在CDK4/6抑制劑和HER2靶向藥物的強勁推動(dòng)下，2023年乳腺癌藥物的主要市場(chǎng)銷(xiāo)售額總計為281億美元。預計到2032年，乳腺癌市場(chǎng)將以每年6.7%的速度增長(cháng)，達到503億美元。
乳腺癌領(lǐng)域，正大天晴目前已上市品種主要以氟維司群注射液、多西他賽注射液、依維莫司片、注射用曲妥珠單抗、哌柏西利膠囊等仿制藥為主，著(zhù)眼未來(lái)同時(shí)積極前瞻性布局了多款創(chuàng )新藥，包括CDK2/4/6抑制劑、HER2雙抗以及HER2雙抗ADC，還有靶向AKT、SERCA、PARP1、ER等的創(chuàng )新藥。
今年7月迎來(lái)了重大突破，其管線(xiàn)中的CDK2/4/6抑制劑庫莫西利膠囊在國內申報NDA，有望成為其在乳腺癌領(lǐng)域的首個(gè)創(chuàng )新藥。對于發(fā)病率最高的HR+/HER2-乳腺癌，近年來(lái)最重要的突破即CDK4/6抑制劑。然而，盡管CDK4/6抑制劑已成為HR+/HER2-乳腺癌的標準治療，但在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現為起始治療無(wú)效即原發(fā)性耐藥，另有一半患者在25個(gè)月內發(fā)展為耐藥并疾病進(jìn)展。研究發(fā)現，同時(shí)靶向CDK2/4/6有望減少CDK4/6抑制耐藥的發(fā)生，這是一種新的抑制癌細胞的治療方式。
鑒于CDK4/6抑制劑的市場(chǎng)競爭愈演愈烈以及耐藥的背景下，很多公司開(kāi)始研發(fā)CDK2/4/6三靶點(diǎn)抑制劑，最快當屬正大天晴的庫莫西利。庫莫西利是一種新型周期蛋白依賴(lài)性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制劑，對CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且對CDK4激酶具有較強的抑制能力。研究結果顯示，與另一款已獲批的CDK4/6抑制劑阿貝西利相比，庫莫西利對CDK2的抑制作用進(jìn)一步提升，其增強的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在臨床上克服目前CDK4/6抑制劑的耐藥性問(wèn)題。
HER2陽(yáng)性乳腺癌的主要靶向治療選擇包括HER2抗體、HER2 ADC等，羅氏為HER2領(lǐng)域絕 對的領(lǐng)導者，2021年HER2產(chǎn)品線(xiàn)（4個(gè)產(chǎn)品）總計銷(xiāo)售額90億美元。第一三共/阿斯利康的新一代HER2 ADC(DS-8201)極具潛力，預計2026年銷(xiāo)售額達到60億美元以上。為了搶占這一龐大市場(chǎng)，正大天晴選擇升級迭代開(kāi)發(fā)了HER2雙抗以及HER2雙抗ADC。其中HER2雙抗ADC（TQB2102）進(jìn)展最快，已進(jìn)入3期臨床。
TQB2102是一種靶向HER2兩個(gè)非重疊表位ECD2及ECD4的雙抗ADC。相較于單抗及單抗ADC，這款雙抗HER2 ADC特點(diǎn)在于具有兩個(gè)抗原結合位點(diǎn)，可通過(guò)結合腫瘤細胞和免疫細胞，增強對腫瘤的殺傷力，對HER2中低表達的腫瘤具有優(yōu)勢，而且在結合兩種不同的細胞表位抗原后，可以降低脫靶等引起的副作用，同時(shí)雙靶點(diǎn)能夠阻斷兩種不同的信號通路從而增強細胞殺傷毒性，克服耐藥性。
結語(yǔ)
國內攀登者先后登頂艾立布林“珠峰”，展現了國內藥企在高壁壘仿制藥開(kāi)發(fā)方面的強大實(shí)力。由于原料藥制備難度太大，艾立布林整體銷(xiāo)售數據不算驚艷，但未來(lái)其在聯(lián)合療法和ADC領(lǐng)域的潛力有望逐步釋放，迎來(lái)增長(cháng)的黃金時(shí)期。
回顧乳腺癌治療藥物的發(fā)展，從化療到單抗、小分子TKI、CDK4/6抑制劑和ADC藥物，表面上是藥物類(lèi)型的變化，本質(zhì)上則是乳腺癌治療策略的迭代突破。而每一次藥物的突破都引領(lǐng)了疾病治療方式的改變，給患者帶來(lái)更多的獲益。
參考來(lái)源
1.正大天晴官網(wǎng)
2.Ramos García L,Bountra K,Webster RM.The breast cancer drug market.Nat Rev Drug Discov.2024 Aug 13.
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