近日，中國首個(gè)批準用于治療阿爾茨海默病（AD）的國產(chǎn)原研藥甘露特鈉膠囊（商品名：九期一®，代號：GV-971），被爆已停產(chǎn)。
GV-971由國內綠谷醫藥研發(fā)，于2019年11月獲NMPA有條件批準，用于治療輕至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。GV-971作用機理為通過(guò)調節腸道菌群失衡，降低腦部神經(jīng)炎癥，延緩AD的病程進(jìn)展，是全球首個(gè)靶向腦腸軸的 AD 新藥。
不過(guò)自上市以來(lái)，圍繞GV-971的療效、安全性和科學(xué)性的爭議不斷。對于此次停產(chǎn)，公司給出的原因是GV-971的藥品注冊證到期，新的許可批件還未下發(fā)。
AD已獲批上市藥物
眾所周知，AD一直是新藥研發(fā)黑洞。據1906年，一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默的醫生向世界報告了第一例AD患者以來(lái)，無(wú)數藥企和科學(xué)家在A(yíng)D藥物研發(fā)中投入了大量時(shí)間和金錢(qián)，換來(lái)的卻是一次次失敗，折戟的臨床藥物超過(guò)300種，失敗率高達99.6%，居所有藥物研發(fā)失敗率之首。
在2021年之前，獲FDA批準治療AD的藥物僅有6種，分別是他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、卡巴拉?。≧evastigmine）、加蘭他敏（Galantamine）、美金剛（Menantine）以及美金剛/多奈哌齊復方制劑。2021年之后，AD領(lǐng)域終于迎來(lái)新突破。
2021年，渤健的Aduhelm（aducanumab-avwa）上市，成為首個(gè)獲FDA批準的靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）的療法。目前，業(yè)界公認Aβ的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動(dòng)因素，異常水平的β-淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)元之間形成的斑塊具有神經(jīng)毒性，導致神經(jīng)元變性。
Aduhelm作為一種單克隆抗體，通過(guò)靶向Aβ，可有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合，再通過(guò)激活免疫系統，將大腦中的沉積蛋白清除。
不過(guò)鑒于出現嚴重副作用，以及商業(yè)化問(wèn)題，Aduhelm只短暫存在于A(yíng)D的治療江湖。盡管如此，Aduhelm還是為后續開(kāi)發(fā)通過(guò)靶向Aβ來(lái)改善認知功能的AD免疫治療藥物，提供了有益的探索和開(kāi)發(fā)經(jīng)驗。
2024年7月，禮來(lái)的AD新藥Donanemab（多奈單抗）獲FDA批準，用于治療成人因AD引起的輕度認知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。Donanemab是一種抗淀粉樣蛋白單克隆抗體，可與 β 淀粉樣蛋白亞型 N3pG 結合，促進(jìn) AD 患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。
2025年1月，衛材/渤健的創(chuàng )新藥物lecanemab（侖卡奈單抗）獲FDA批準，用于早期A(yíng)D患者的治療（包括輕度認知障礙或輕度癡呆階段）。lecanemab是一種抗Aβ藥物，通過(guò)清除大腦中的Aβ蛋白斑塊，逆轉AD的病理進(jìn)展。
值得期待的新型在研藥物
目前，已獲批上市藥物主要集中于抗Aβ單抗，除此之外，針對AD的在研管線(xiàn)還有其他靶點(diǎn)聚焦。
骨髓細胞表達觸發(fā)受體2（TREM2）
TREM2是免疫球蛋白超家族的一種免疫反應受體。生理狀態(tài)下，TREM2的活性?xún)H局限在特定的組織中，如大腦的小膠質(zhì)細胞和外周的巨噬細胞。病理狀態(tài)下， TREM2信號通路則成為感知并抑制組織損傷的免疫信號樞紐。研究證明，激活TREM2可以促進(jìn)小膠質(zhì)細胞向損傷部位的遷移，實(shí)現神經(jīng)保護功能。因此，TREM2成為針對神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的潛力靶點(diǎn)。
不過(guò)TREM2靶點(diǎn)在A(yíng)D適應癥的開(kāi)發(fā)并不順利，武田/Denali、艾伯維/Alector均折戟于此。
近日，賽諾菲加入戰局。其與Vigil Neuroscience達成協(xié)議，將以每股8美元的預付款購買(mǎi)Vigil的所有已發(fā)行股票，此次交易的企業(yè)價(jià)值為4.7億美元，遠高于 Vigil目前約1.15億美元的市值。
賽諾菲之所以高溢價(jià)收購Vigil，就在于后者的靶向TREM2的口服小分子激動(dòng)劑VG-3927。該藥旨在增強小膠質(zhì)細胞對Aβ和tau的保護性反應，同時(shí)不增加炎癥反應。臨床和臨床前數據顯示，VG-3927通過(guò)激活TREM2信號通路下游的小膠質(zhì)細胞，進(jìn)一步證實(shí)其具有神經(jīng)保護作用。
T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域蛋白3（TIM3）
TIM-3是一種免疫檢查點(diǎn)分子，參與免疫和炎癥，也是備受矚目的癌癥免疫治療靶點(diǎn)，當前主要適應癥為腫瘤。近日，科學(xué)家在Nature發(fā)表最新研究，揭示了TIM-3 在小膠質(zhì)細胞中的作用，并將其確定為AD治療的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。目前尚無(wú)藥企公開(kāi)相關(guān)研發(fā)信息。
Aβ小分子抑制劑
口服Aβ小分子抑制劑通過(guò)在淀粉樣蛋白級聯(lián)反應的上游起作用，抑制與AD發(fā)病機制有關(guān)的神經(jīng)毒性Aβ寡聚體的形成，具有差異化的作用機制。
近日，在該領(lǐng)域進(jìn)展較快的Valiltramiprosate（ALZ-801）公布了治療早期A(yíng)D患者的關(guān)鍵性III期研究結果。ALZ-801由Alzheon開(kāi)發(fā)，是一種潛在的FIC口服Aβ聚集抑制劑，旨在阻斷與AD患者認知能力下降有關(guān)的神經(jīng)毒性可溶性Aβ寡聚體的形成。
在這項III期研究中，評估了ALZ-801治療存在A(yíng)POE4/4純合子基因型（AD高發(fā)人群）的早期A(yíng)D患者的有效性和安全性。結果顯示，治療第78周，在總人群中，該研究未達到主要終點(diǎn)（11%獲益，p=0.607）。不過(guò)磁共振成像（MRI）掃描結果顯示，總人群的腦萎縮減慢，表明ALZ-801具有潛在的神經(jīng)保護作用，且血管源性腦水腫或微出血的風(fēng)險未升高。
目前，國內潤佳醫藥研發(fā)的口服小分子Aβ抑制劑RP902進(jìn)展最快，用于治療攜帶APOE4基因的AD患者。在小分子Aβ抑制劑賽道，全球還有多家公司正在布局。
阿爾茨海默病從發(fā)現至今已有100年的歷史，在這漫長(cháng)的研發(fā)歷程中，無(wú)數藥企的努力和資金打了水漂。如今AD的藥物研發(fā)已迎來(lái)曙光，盡管依然面臨很多挑戰，但無(wú)數前赴后繼的靶點(diǎn)和研究將為AD治療打開(kāi)新的大門(mén)。
參考來(lái)源：
1.深藍觀(guān)《971斷藥背后，綠谷的“成功”和困境》
2.https://www.nature.com/articles/s41586-025-08852-z
3.Becker RE, Greig NH. Increasing the success rate for Alzheimer's disease drug discovery and development. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(4):367-370. doi:10.1517/17460441.2012.672409.
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