重新定義IO基石節點(diǎn)臨近

       作為信達生物“雙重升級”戰略的第一步，重新定義免疫治療(IO)基石的節點(diǎn)已經(jīng)臨近。

       所謂重新定義IO基石，指的是解決當前IO療法面臨的三大核心痛點(diǎn)：

       第一，受到PD-L1表達水平的限制，響應比例有限，仍有很多腫瘤對PD-1無(wú)法響應，即“冷腫瘤”；

       第二，在有響應的群體中，即“熱腫瘤”患者治療效果仍有待提升；

       第三，無(wú)法避免耐藥問(wèn)題，需要尋找新的解決方案。

       當前，IO療法在腫瘤領(lǐng)域的地位愈發(fā)突出，因此未被滿(mǎn)足的臨床需求也會(huì )更加迫切，對應廣闊的前景。

       信達生物的解題思路是，通過(guò)嘗試多樣化抗腫瘤機制整合來(lái)優(yōu)化IO療效。目前，在兩個(gè)領(lǐng)域已看到明確的破局信號。

       一個(gè)是PD-1和細胞因子的融合，以PD-1/IL-2^α-bias雙特異性抗體融合蛋白IBI363為代表。

       得益于差異化的分子設計和“雙重免疫激活”機制，IBI363看起來(lái)具有全能的表現：對免疫耐藥、冷腫瘤均有突出效果，并且是響應率、無(wú)進(jìn)展生存和長(cháng)期生存的全面獲益。

       在今年的ASCO大會(huì )上，信達生物為我們揭示了這一點(diǎn)。具體而言，在免疫耐藥肺癌、冷腫瘤免疫耐藥黑色素瘤、冷腫瘤結直腸癌三個(gè)最經(jīng)典的癌種上，IBI363都拿出了突破性的獲益優(yōu)勢。

       在上述適應癥中，IBI363高劑量組的響應率，是標準療法的2-3倍。其中以免疫耐藥的肺鱗癌效果最為突出，ORR達到37%，而標準療法只有13%。

       PFS方面，IBI363相較于標準療法，也是延長(cháng)了1.5-2倍。

       在更關(guān)鍵的OS獲益趨勢方面，IBI363也是全面勝出。

       上述數據充分驗證了IBI363從差異化機理到廣闊臨床應用的前景。也正因此，上述研究讓IBI363在今年的ASCO大會(huì )上收獲了3個(gè)口頭報告，極度吸睛。

       這也意味著(zhù)，IBI363搶占免疫空白市場(chǎng)的節點(diǎn)臨近。目前，其首個(gè)關(guān)鍵臨床已經(jīng)啟動(dòng)，針對IO初治的黑色露瘤。而針對IO經(jīng)治肺癌、三線(xiàn)MSS腸癌的三期臨床研究已經(jīng)處于準備階段。

       除了細胞因子的融合領(lǐng)域，信達生物的TCE布局也在強勢崛起，例如GPRC5D/BCMA/CD3分子IBI3003展現了全球潛在最強三抗的實(shí)力。

       目前，IBI3003處于中澳同步臨床1期研究中，具備超越CAR-T和雙抗的潛力。在1名接受多種CAR-T治療的8線(xiàn)患者中，仍具有起效快、緩解持久且深度的特點(diǎn)。

       而針對雙抗效果一般的患者，IBI3003同樣能夠帶來(lái)非常好的部分緩解，凸顯了競爭力。

       從細胞因子融合到TCE，從IBI363到IBI3003，信達生物讓市場(chǎng)看到了其在重新定義IO基石廣泛布局和競爭力，同時(shí)也讓市場(chǎng)看到了其重新定義IO基石的高想象力。

下一代ADC呼之欲出

       信達生物的“雙重升級”戰略是遞進(jìn)的，但其布局卻是同時(shí)進(jìn)行的。作為雙重升級的另一重要方向，信達生物的下一代ADC也是呼之欲出。

       “人有我優(yōu)”的管線(xiàn)開(kāi)始被市場(chǎng)看見(jiàn)。例如HER-2 ADC藥物IBI354，作為一款差異化設計的分子，IBI354展現了低毒的特點(diǎn)。臨床研究揭示，其血液中游離毒素濃度顯著(zhù)低于同類(lèi)，在相同劑量下，載荷濃度（按AUC、Cmax計）只有DS8201的12%和15%，充分展示了其具備良好的安全性基礎。

       在人體臨床中也確實(shí)如此，劑量遞增到18mg/kg的情況下，仍未觀(guān)察到劑量限制性毒性事件，并且在368名患者中，只有不到30%的患者經(jīng)歷了大于等于3級的TRAE，間質(zhì)性肺炎發(fā)生率僅為1.9%，且均為1-2級。不管是發(fā)生率還是嚴重程度，均顯著(zhù)低于同類(lèi)分子。

       “人無(wú)我有”的管線(xiàn)也在全力加速。例如，CLDN18.2 ADC藥物IBI343有望爭奪全球FIC位置，目前已經(jīng)啟動(dòng)三期臨床，并且競爭力也是不容小覷。IBI343采用定點(diǎn)偶聯(lián)設計，并且在抗體上去掉ADCC，大幅弱化了消化道反應，在臨床中呈現毒性低的特點(diǎn)，大于等于3級的消化道毒副反應均不超過(guò)2%，且沒(méi)有間質(zhì)性肺??；而在效果層面，不管是胃癌還是胰腺癌都足夠讓人期待。

       同時(shí)，在A(yíng)DC的技術(shù)迭代方面，信達生物在全球屬于引領(lǐng)者。

       如今的ADC發(fā)展，進(jìn)入了“雙打”時(shí)代。一方面，是在抗體方面做文章，通過(guò)雙靶點(diǎn)的策略，提高腫瘤靶向性；另一方面，則是在載荷方面做疊加，破解腫瘤耐藥、異質(zhì)性等防線(xiàn)。

       不管是雙抗體ADC還是雙載荷ADC，信達生物打造了核心技術(shù)平臺，且均有FIC管線(xiàn)落地。

       例如，IBI3001是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的EGFR/B7H3 ADC，具備覆蓋包括肺癌、腸癌、乳腺癌等多個(gè)癌種的潛力，并且潛力已經(jīng)凸顯。從研究來(lái)看，安全性實(shí)現了大幅優(yōu)化，具備潛在減弱傳統EGFR藥物靶毒性的問(wèn)題。

       IBI3020作為一款CEACAM5雙載荷ADC，則是全球第一款進(jìn)入臨床階段的雙載荷ADC，意義更加非凡。除了進(jìn)度，IBI3020質(zhì)量更是看點(diǎn)，一方面是安全性好，另一方面在耐藥患者群體中，已經(jīng)展現了極 佳潛力。

       從IBI354到IBI3020，信達生物的ADC分子均呈現增效減毒的特點(diǎn)，實(shí)際上進(jìn)一步證明了兩點(diǎn)。第一，驗證了其ADC技術(shù)平臺的可靠性；第二，協(xié)同免疫療法，覆蓋廣泛的癌癥和治療線(xiàn)數的無(wú)限可能。

從覆蓋更廣到重塑范式

       信達生物的雙重升級策略，并不是相互獨立的，而是協(xié)同發(fā)展的。簡(jiǎn)而言之，下一代IO和下一代ADC會(huì )通過(guò)聯(lián)合療法的方式，帶來(lái)更大的競爭力。

       其雙重升級戰略的第二步，便是通過(guò)下一代IO+單抗ADC/雙抗ADC，覆蓋廣泛的腫瘤類(lèi)型和治療線(xiàn)。而第三步，則是通過(guò)下一代IO+雙載荷ADC的疊加，進(jìn)一步釋放IO+ADC協(xié)同作用的全部潛力，并重塑腫瘤治療格局。

       原因不難理解。目前，免疫療法主要與化療藥物聯(lián)用，而ADC則被稱(chēng)作“精準化療”，因此在邏輯上能夠替代傳統化療藥物。

       目前，全球IO+ADC的聯(lián)合療法研發(fā)火熱，并且已有成功案例出現。如果信達生物能夠同時(shí)儲備下一代IO療法和ADC管線(xiàn)，必然能夠增強其在腫瘤領(lǐng)域的競爭力。

       當然，實(shí)現這一切的前提是技術(shù)可靠。就拿ADC來(lái)說(shuō)，其能否形成聯(lián)合治療的基礎，關(guān)鍵在于安全性是否足夠突出。畢竟，安全性問(wèn)題一直是ADC藥物的最大制約因素。

       而目前，信達生物所展現的結果，已經(jīng)讓市場(chǎng)看到了這一可能性。下一代IO療法競爭力突出，而下一代ADC管線(xiàn)均具有增效減毒的特點(diǎn)。這也是為什么說(shuō)信達生物的協(xié)同免疫療法，具備覆蓋廣泛的癌癥和治療線(xiàn)數，甚至重塑范式的原因。

       這顯然是讓市場(chǎng)值得期待的一件事。

       從小的方面來(lái)說(shuō)，這是信達生物給市場(chǎng)帶來(lái)的一個(gè)預期差。在腫瘤領(lǐng)域，當市場(chǎng)仍將目光局限在信迪利單抗等“第一增長(cháng)曲線(xiàn)”時(shí)，信達生物已用強勢姿態(tài)開(kāi)啟了“第二增長(cháng)曲線(xiàn)”，進(jìn)入全新的發(fā)展階段。

       從大的層面來(lái)說(shuō)，這是中國頭部biopharma顛覆全球創(chuàng )新藥第一陣營(yíng)的一個(gè)新開(kāi)始。畢竟，如果從覆蓋更廣到重塑范式的目標得以實(shí)現，信達生物勢必會(huì )改寫(xiě)全球腫瘤治療的格局，甚至是整個(gè)醫藥行業(yè)的規模格局。

       有市場(chǎng)人士樂(lè )觀(guān)預測，十年后全球前二十大藥企中，中國藥企至少能占據三分之一的席位。雖然這一預測是否能實(shí)現還不得而知，但可以肯定的是，在今天，包括信達生物在內的這批藥企，用進(jìn)入發(fā)展新階段的方式，朝著(zhù)這個(gè)方向更近了一步。