近日，諾華宣布與Matchpoint Therapeutics達成合作協(xié)議，雙方將共同開(kāi)發(fā)用于治療炎癥性疾病靶向轉錄因子的小分子共價(jià)抑制劑新藥。根據協(xié)議，諾華支付6000萬(wàn)美元預付款，最高達10億美元的里程碑金額包括選擇權執行費。
Matchpoint Therapeutics成立于2021年，具有獨特的ACE（Advanced Covalent Exploration）技術(shù)平臺。該平臺整合了機器學(xué)習、化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)和化合物庫，可以篩選難成藥靶點(diǎn)的共價(jià)小分子抑制劑。本次合作是諾華在免疫炎癥疾病領(lǐng)域又一次重金布局。
Matchpoint Therapeutics：將共價(jià)藥物用于免疫治療
Matchpoint Therapeutics主要應用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、開(kāi)發(fā)創(chuàng )新共價(jià)小分子藥物。所謂共價(jià)藥物，是指通過(guò)與靶蛋白的氨基酸殘基結合，形成共價(jià)鍵，抑制其生物學(xué)功能。
共價(jià)鍵的高親和力使得共價(jià)藥物能更長(cháng)時(shí)間與靶蛋白結合，所以共價(jià)藥物比一般的小分子藥物表現出更強的抑制作用。Matchpoint公司的目標是針對已經(jīng)被臨床驗證的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)利用共價(jià)化學(xué)的治療手段。
該公司的先進(jìn)ACE平臺結合了多種獨有工具，具有革新共價(jià)藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)的潛力。ACE平臺能針對豐度很低的靶點(diǎn)，在自然細胞環(huán)境中進(jìn)行篩選。而且，Matchpoint正在構建一個(gè)專(zhuān)有的共價(jià)化合物文庫，其中既包括能最大限度地識別致病蛋白隱蔽口袋的探針片段，還有能夠以更少的時(shí)間和資源推進(jìn)臨床的候選化合物。
Matchpoint Therapeutics自上市以來(lái)，已完成多輪融資，其中賽諾菲風(fēng)投、祥峰投資、Alexandria Venture Investments、Atlas VenturePharmaInvestTM皆是其投資者。
關(guān)于本次與諾華的合作，雙方均未透露具體靶點(diǎn)，只表示是“一種與多種炎癥疾病相關(guān)的轉錄因子”。免疫與炎癥是僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域，免疫炎癥疾病的核心機制是免疫系統失衡誤傷自身組織而導致慢性炎癥。該領(lǐng)域市場(chǎng)空間及潛力巨大。
諾華在自免領(lǐng)域布局已久，而且手握重磅藥物，此時(shí)重金尋求合作，彰顯其在自免領(lǐng)域縱深布局的野心以及面對專(zhuān)利懸崖的焦慮。
核心產(chǎn)品承壓，諾華急尋下一個(gè)重磅炸彈
諾華在自免領(lǐng)域的拳頭產(chǎn)品主要有Cosentyx（司庫奇尤單抗）和Xolair（奧馬珠單抗）。Cosentyx是一種IL-17A單抗，2015年獲FDA批準上市，成為全球首個(gè)靶向IL-17A的全人源單抗。目前，該藥已累計治療患者超180萬(wàn)，適應癥覆蓋銀屑病、強直性脊柱炎等10余種自免疾病。2024年，Cosentyx全球銷(xiāo)售額達61億美元，是諾華當之無(wú)愧的“現金奶?！?，但是其關(guān)鍵專(zhuān)利將在2025、2026年陸續到期。
Xolair由諾華和羅氏聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是一款人免疫 球蛋白 E（IgE）人源化單克隆抗體，該藥通過(guò)減少游離IgE、下調高親和力IgE受體，并限制肥大細胞脫顆?；?，從而最小化過(guò)敏炎癥級聯(lián)過(guò)程里的中介物釋放。
目前，Xolair已獲批用于治療中度至重度持續性過(guò)敏性哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）、食物過(guò)敏等適應癥。
自上市以來(lái)，該藥的銷(xiāo)售額也是一路上漲，是自免領(lǐng)域的重磅炸彈級別藥物。不過(guò)，Xolair的化合物專(zhuān)利已經(jīng)到期，其配方專(zhuān)利也將于2025年11月到期。
面對專(zhuān)利懸崖和生物類(lèi)似藥的夾擊，諾華也在做接力產(chǎn)品儲備。在自免領(lǐng)域在研管線(xiàn)中，諾華的瑞米布替尼（Remibrutinib）是一款新型、口服共價(jià)不可逆BTK抑制劑，通過(guò)快速結合無(wú)活性的BTK構象，來(lái)阻止引起瘙癢、蕁麻疹等的組胺釋放。
在III期研究REMIX-1 和 REMIX-2 中，與安慰劑相比，瑞米布替尼在治療第2周時(shí)就能快速起效，而且在第12周所展現的顯著(zhù)的癥狀改善持續至第24周。在第 24 周時(shí)，接受安慰劑治療的患者轉為使用瑞美布替尼，在轉換后的第一周就觀(guān)察到了瑞米布替尼的療效，并且一直持續到研究結束（治療 28 周）。在第 52 周時(shí)，近一半的患者完全擺脫了瘙癢和風(fēng)團（UAS7=0）。
2025年2月，瑞米布替尼率先在中國申報上市，用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU），成為BTK產(chǎn)品在非腫瘤治療領(lǐng)域的首次正式亮相。
諾華另一款進(jìn)展較快的自免產(chǎn)品是Ianalumab，這是一款雙機制的B細胞耗竭抗體，靶向BAFF-R蛋白，目前正在開(kāi)展干燥綜合征的治療試驗，諾華計劃明年提交Ianalumab的上市申請。另外，諾華還在開(kāi)展Ianalumab治療二線(xiàn)免疫性血小板減少癥的后期研究。
諾華在自免賽道上另外10余個(gè)在研產(chǎn)品，一共涵蓋23個(gè)適應癥。加上此次與Matchpoint Therapeutics的合作，未來(lái)這位自免領(lǐng)域的老將，仍將具有領(lǐng)頭羊地位。
主要參考資料：
1.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/25/2834763/0/en/New-England-Journal-of-Medicine-publishes-Phase-III-data-showing-Xolair-significantly-reduced-allergic-reactions-across-multiple-foods-in-people-with-food-allergies.html.
2、https://www.vbdata.cn/1518977222.
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