小分子的“驚喜”

       小分子藥物一直被視為是藥物研發(fā)的“老大哥”，穩重而可靠，但相比大分子藥物的迅猛發(fā)展，它們在創(chuàng )新上顯得有些滯后。

       這也是COPD領(lǐng)域的一個(gè)現狀。在這里，小分子藥物一直是主角，目前FDA已批準了約40種COPD藥物（多為吸入制劑），臨床應用最廣泛的是支氣管擴張劑（β2受體激動(dòng)劑和膽堿能受體拮抗劑）和抗炎藥（糖皮質(zhì)激素），主要是GSK的Trelegy Ellipta（氟替卡松+烏美溴銨+維蘭特羅）和阿斯利康的BREZTRI（布地奈德+格隆溴銨+福莫特羅）兩款三聯(lián)療法。

       這些多是傳統機制的小分子藥物，主要通過(guò)多藥復方聯(lián)用的方式提高療效。更重要的是，這些藥物雖有效果，但仍有大量臨床需求未滿(mǎn)足。

       比如，雖然最高標準的三聯(lián)療法能夠顯著(zhù)改善肺功能并減少急性加重的頻率，但仍有大約一半患者在接受三聯(lián)治療后出現COPD急性加重；此外，有調研數據顯示，大約56%的患者對維持治療感到不滿(mǎn)意。

       直到2024年6月，Verona 的Ensifentrine獲FDA批準，成為20年來(lái)首個(gè)新機制吸入制劑——其通過(guò)雙重抑制PDE3/4，來(lái)起到支氣管擴張和抗炎雙重作用。

       臨床數據顯示，在兩項三期試驗中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能測量方面顯示出統計學(xué)和臨床意義上的顯著(zhù)改善；尤其Ensifentrine顯著(zhù)降低了中度至重度COPD急性加重率和風(fēng)險（降低36%-43%），且患者耐受性良好。

       療效加持下，Ensifentrine上市即加速放量。2025年第一季度，Ensifentrine凈銷(xiāo)售額達到7100萬(wàn)美元，環(huán)比增長(cháng)95%。

       更重要的是，Ensifentrine更大的想象空間，并非擊敗傳統療法做替代療法，而是在三聯(lián)藥物基礎上帶來(lái)額外的臨床獲益。目前，其與市占率最高的LAMA藥物聯(lián)用已進(jìn)入二期臨床，若成功可能成為輕中度患者的標準療法。

       SeekingAlpha預測，Ensifentrine的年峰值銷(xiāo)售額為21~36億美元。而根據Jeffery的調研報告，醫生們預期Ensifentrine將占據超過(guò)20%的市場(chǎng)份額。

       大單品潛質(zhì)暴露無(wú)疑，也由此獲得了默沙東的青睞。

       事實(shí)上，在Verona之前，業(yè)內早已對PDE抑制劑進(jìn)行了諸多探索，但這條道路充滿(mǎn)了坎坷，無(wú)論是單一PDE4抑制劑還是早期的PDE3/4雙重抑制劑，都面臨著(zhù)巨大挑戰，GSK也曾折戟于此。

       面對Ensifentrine帶來(lái)的“驚喜”，作為呼吸科老玩家，GSK自然不愿意放過(guò)這樣的機會(huì )。這或許是其緊隨默沙東之后，選擇BD引進(jìn)一款恒瑞醫藥HRS-9821的核心，畢竟，后者被視為有同類(lèi)最佳PDE3/4抑制劑的潛力。

       恒瑞醫藥之外，中國生物制藥等國內企業(yè)也正在搶灘這一賽道。

       下一個(gè)賽點(diǎn)

       小分子破局之際，生物制劑也正在以“精準分層”重塑COPD治療邏輯。

       由于COPD的發(fā)病機制較為復雜，至今尚未被完全闡明，慢性炎癥反應被認為是最重要的發(fā)病機理之一，目前研究較多的是由Th2通路介導的嗜酸性粒細胞增多。

       研究表明，有20%至40%的COPD患者表現出嗜酸性粒細胞表型，且嗜酸性粒細胞與其COPD急性加重密切相關(guān)。因此，抑制2型炎癥的發(fā)生發(fā)展，成為目前COPD的熱門(mén)研發(fā)方向。靶向IL-4Rα、IL-5、TSLP等通路的單抗成為新戰場(chǎng)。

       其中，IL-5單抗和IL-4Rα單抗均作用于Th2通路。前者阻斷IL-5與其受體的相互作用，減少嗜酸性粒細胞的成熟和活化，從而抑制2型炎癥反應。后者作用于Th2通路的核心位置，既可以通過(guò)抑制IL-5和趨化因子的釋放，抑制嗜酸性粒細胞的遷移，同時(shí)可以阻斷IL-4和IL-13的信號通路傳導，抑制2型炎癥。

       賽諾菲的度普利尤單抗（IL-4Rα） 率先撞線(xiàn)，獲批用于以血嗜酸性粒細胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，2024年兩項III期試驗（BOREAS/NOTUS）顯示，度普利尤單抗將中重度急性加重率降低30%-34%。

       GSK的美泊利單抗（IL-5） 緊隨其后，與度普利尤單抗展開(kāi)直接競爭。盡管主要療效數據方面不如度普利尤單抗，但GSK認為其擁有潛在的差異化優(yōu)勢。

       首先是給藥頻率，每月1次給藥，而度普利尤單抗需要每?jì)芍芤淮谓o藥；其次是潛在的適用患者范圍更廣，GSK的3期試驗覆蓋了更廣泛的患者類(lèi)型，包括患有慢性支氣管炎、肺氣腫或兩者合并的COPD患者，而度普利尤單抗不包括僅患有肺氣腫的患者。

       只不過(guò)，從峰值預測來(lái)看，美泊利單抗5億英鎊的峰值，要明顯低于BMO對于度普利尤單抗在COPD領(lǐng)域25億美元的峰值預測。

       相比于IL-4R等靶點(diǎn)，TSLP位于更上游，位于多個(gè)炎癥級聯(lián)反應頂端，是2型炎癥重要驅動(dòng)因素，在各種類(lèi)型的炎癥和免疫類(lèi)疾病中充當促炎細胞因子。

       目前TSLP靶點(diǎn)腫瘤適應癥開(kāi)發(fā)布局較為集中，其中哮喘適應癥的臨床進(jìn)展最快，而由于COPD與哮喘的關(guān)聯(lián)性，導致TSLP單抗用于COPD治療的研究也同樣火熱。

       目前，全球領(lǐng)域尚無(wú)任何一款TSLP單抗獲批用于治療COPD，臨床推進(jìn)最快的是安進(jìn)與阿斯利康的Tezepelumab、博奧信生物的BSI-045B、諾華制藥的Ecleralimab、荃信生物的QX-008N等。

       不止TSLP，IL-4R、IL-5對患者嗜酸性粒細胞水平的要求，限定了獲益人群占COPD的20~40%。其他患者需要其他更有效的療法，曾經(jīng)最有看點(diǎn)的就是IL-33了，因為人群最大（非2型炎癥患者，約占重度COPD患者的60-70%）。

       然而，最大的變量也來(lái)自IL-33靶點(diǎn)。

       在荊棘中探索更多

       COPD全球患者群體極其龐大，全球超5億患者（中國近1億），中重度占35%，年致死300萬(wàn)人。

       根據GlobalData最新報告預測，在全球首 款COPD生物制劑和其他開(kāi)拓性管線(xiàn)藥物上市的推動(dòng)下，七個(gè)主要發(fā)達國家(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)的COPD市場(chǎng)將從2023年的115億美元增長(cháng)到2033年的308億美元。

       正如前文所說(shuō)，這個(gè)曾因傳統三聯(lián)療法（ICS/LAMA/LABA）壟斷而日漸泛紅的賽道，正因新機制小分子與生物制劑的突破，裂變?yōu)榫揞^爭搶的藍海。

       然而，高回報伴隨高風(fēng)險，今年以來(lái)，已經(jīng)有兩款重磅COPD藥物臨床失利了。

       先是賽諾菲、再生元的IL-33單抗Itepekimab。Itepekimab被寄予厚望，此前曾預測該藥物的銷(xiāo)售額將達到35億美元。

       然而，5月底再生元宣布，Itepekimab的兩項COPD三期研究中，一項成功一項失敗。

       AERIFY-1試驗在疾病控制不佳的既往吸煙者中測試了Itepekimab，該試驗達到了主要終點(diǎn)：在52周時(shí)，與安慰劑相比，每?jì)芍茏⑸湟淮蜪tepekimab將中度至重度急性加重顯著(zhù)降低了27%；每四周給藥一次的患者這一比例升為21%。公司稱(chēng)這是“具有臨床意義的獲益”。

       然而，AERIFY-2試驗未能達到相同目標，盡管在試驗早期觀(guān)察到了獲益。在第52周時(shí)，每?jì)芍茏⑸湟淮蜪tepekimab的患者急性加重率僅降低了2%。每四周給藥一次的患者這一比例雖有改善降低了12%，但仍未達到主要終點(diǎn)的閾值。

       市場(chǎng)普遍預期，如果不進(jìn)行進(jìn)一步的測試，Itepekimab不太可能獲得批準。

       然后是7月21日，羅氏的Astegolimab單抗在兩項臨床中“一成一敗”，IIb期A(yíng)LIENTO研究達到主要終點(diǎn)，顯示Astegolimab每?jì)芍芙o藥一次可顯著(zhù)降低急性加重率15.4%；但III期A(yíng)RNASA研究?jì)H降低14.5%，未達統計學(xué)顯著(zhù)性。

       這一結果與Itepekimab的遭遇如出一轍，接下來(lái)，就看阿斯利康的tozorakimab臨床表現如何了。

       這些挫折也反映了針對COPD這類(lèi)異質(zhì)性強、病理機制復雜疾病的新藥研發(fā)面臨的重大科學(xué)與臨床挑戰。

       藥企們需要在荊棘中探索更多，包括不限于新靶點(diǎn)、聯(lián)合用藥的研究，長(cháng)效劑型的博弈等等。

       無(wú)論如何，COPD市場(chǎng)的變革本質(zhì)，是治療邏輯從“一刀切”轉向精準狙擊。巨頭的選擇也已昭示方向，國內藥企憑借靶點(diǎn)嗅覺(jué)、工藝突破，也拿到了競爭門(mén)票。

       接下來(lái)，就看誰(shuí)能在這場(chǎng)大亂斗中，用實(shí)力證明自己了。