傳統藥物治療主要依賴(lài)間歇性給藥，其中口服和靜脈注射是最常見(jiàn)的給藥方式。這些方式會(huì )將高濃度藥物快速送入血液，但藥物濃度往往在短時(shí)間內就降至治療閾值以下，形成所謂的峰谷效應。這種波動(dòng)遠非理想狀態(tài)——過(guò)高的濃度可能具有毒性，而低于治療水平的濃度則會(huì )導致治療無(wú)效。

與此同時(shí)，口服給藥還存在更多問(wèn)題。其必須經(jīng)受胃腸道的嚴苛環(huán)境，包括強酸性條件和多種能降解活性成分的酶。此外，肝臟的首過(guò)代謝會(huì )顯著(zhù)降低許多藥物的生物利用度。為了克服這些缺陷，通常需要頻繁給藥以維持治療濃度，尤其是在慢性和長(cháng)期疾病的管理中。隨著(zhù)全球人口老齡化導致慢性病發(fā)病率上升，這一問(wèn)題愈發(fā)緊迫。

在臨床中某些疾病需要在特定靶部位達到高藥物濃度，盡管增加劑量可以實(shí)現這一目標，但也可能引發(fā)全身毒性。因此，對能夠長(cháng)期維持治療藥物濃度的先進(jìn)給藥技術(shù)的需求日益增長(cháng)。在這一大背景下，基于未被滿(mǎn)足的臨床需求，長(cháng)效注射劑(Long-acting injection, LAI)應運而生。 

FDA于1952年批準了首 款長(cháng)效注射劑（LAI）—— 抗生素芐星青霉素（商品名：Bicillin LA），該藥物需每 2 周或 4 周進(jìn)行一次肌內注射。在隨后的幾十年間，長(cháng)效注射劑的研發(fā)逐漸擴展到其他治療領(lǐng)域，涵蓋多種儲庫型制劑，例如用于避孕的制劑、針對乳腺癌和前列腺癌的激素替代療法或激素基療法制劑，以及用于治療精神分裂癥的長(cháng)效抗精神病藥物制劑。經(jīng)過(guò)了幾十年的發(fā)展，到 2023 年LAI的全球市場(chǎng)已達 137 億美元，預計2025年至2034年間的復合年增長(cháng)率為10.6%，處于穩定發(fā)展階段。 

01 長(cháng)效注射劑（LAI）：臨床價(jià)值顯現，瓶頸待破

當前，長(cháng)效注射劑的全球研發(fā)和市場(chǎng)格局以 “注射型便捷化、植入型精準化” 為核心臨床趨勢，在全球醫藥市場(chǎng)占據了一席之地。LAI的研發(fā)策略包括油基 LAI、注射用混懸液、微球、脂質(zhì)體以及原位凝膠等，每種制劑策略都有其獨特的藥物釋放機制，能夠滿(mǎn)足不同的臨床需求。 

注射用長(cháng)效混懸液與油基LAI憑借“無(wú)需特殊設備、操作簡(jiǎn)單”的臨床優(yōu)勢，占據基層醫療與短期給藥場(chǎng)景，如如精神分裂癥等。油基LAI通常通過(guò)肌肉或皮下注射給藥，并在注射部位形成藥物貯庫，將藥物緩慢釋放到周?chē)褐?。其緩釋機制主要依賴(lài)于油性載體在注射部位的緩慢分解和藥物在油水之間的分配。 

脂質(zhì)體以及微球制劑以“釋放可控、周期長(cháng)”的特點(diǎn)，服務(wù)于慢性病長(cháng)期治療需求，原位形成植入劑則作為中間技術(shù)，填補了“低侵入性到中長(cháng)期釋放”的空白。各類(lèi)技術(shù)在避孕、腫瘤、眼科等領(lǐng)域的臨床落地，不僅驗證了LAI在提升療效、降低副作用、改善依從性方面的價(jià)值，也為后續制劑創(chuàng )新奠定了按治療場(chǎng)景選擇技術(shù)路徑的應用邏輯。

 圖1：長(cháng)效注射劑遞送系統類(lèi)型

盡管當前長(cháng)效注射劑（LAI）已在特定治療領(lǐng)域展現出明確成效，但要將其應用范圍拓展至更多病癥，仍需突破多重關(guān)鍵挑戰。  

從藥物遞送的核心特性來(lái)看，LAI首先面臨適用藥物類(lèi)型的局限——其主要適配強效藥物，這是因為注射劑的體積、植入物的尺寸直接限制了總給藥劑量，難以滿(mǎn)足非強效藥物的治療需求。而除了劑量限制，藥物釋放的精準性也是核心難題：多數LAI依賴(lài)藥物自身的擴散與溶解實(shí)現長(cháng)效釋放，雖能達到持續給藥效果，但釋放過(guò)程缺乏調控，且普遍存在初期釋放速率過(guò)快的問(wèn)題；相比之下，儲庫型植入物通過(guò)“藥物經(jīng)速率控制膜滲透”的設計實(shí)現穩定零級釋放，這一方案對規避藥物高爆發(fā)初始釋放可能引發(fā)的早期毒性風(fēng)險至關(guān)重要。  

在臨床應用場(chǎng)景中，LAI還面臨聯(lián)合治療適配性與患者接受度的雙重制約。一方面，當前多數LAI為單藥遞送設計，對于需要聯(lián)合用藥的患者，其療效覆蓋能力有限；另一方面，制劑的臨床耐受性直接影響患者接受度——例如，原位形成凝膠或粘性注射劑可能因注射操作性問(wèn)題引發(fā)給藥疼痛，部分制劑還會(huì )導致注射部位不良反應；即便預制植入物的釋放穩定性更優(yōu)，其侵入性植入過(guò)程伴隨的疼痛，也會(huì )降低患者的治療依從性。   

此外，從生產(chǎn)層面看，LAI的無(wú)菌要求還帶來(lái)現實(shí)矛盾：終端滅菌雖成本較低，卻可能改變產(chǎn)品的理化性質(zhì)；而無(wú)菌制造雖能維持制劑完整性，卻會(huì )大幅增加生產(chǎn)成本，這一矛盾直接制約了LAI的規?；茝V。 

02 超長(cháng)效注射劑（u-LAIs）：開(kāi)啟超低頻給藥新篇 

隨著(zhù)長(cháng)效注射劑（LAI）在慢性病管理、特殊治療領(lǐng)域的臨床價(jià)值逐步驗證，進(jìn)一步延長(cháng)給藥間隔、降低治療負擔的超長(cháng)效注射劑（Ultra-long-acting injectables, u-LAIs）成為制劑研發(fā)的核心方向。與傳統 LAI 相比，u-LAIs以超低頻給藥為核心特征——給藥周期普遍延長(cháng)至每季度（3 個(gè)月）及以上，部分產(chǎn)品甚至實(shí)現半年或每年一次給藥，其技術(shù)設計重點(diǎn)突破肽類(lèi)、生物制劑及 RNA 療法等復雜分子的遞送瓶頸，解決這類(lèi)藥物因環(huán)境敏感性高、藥代動(dòng)力學(xué)復雜導致的高頻給藥伴隨的依從性低矛盾。

圖2：超長(cháng)效注射劑（Ultra-long-acting injectables, u-LAIs）的進(jìn)化歷史

目前，u-LAIs已在多類(lèi)治療領(lǐng)域實(shí)現臨床落地與突破，覆蓋自身免疫、眼科、慢性疾病管理及小分子治療等關(guān)鍵方向。   

在自身免疫領(lǐng)域，用于銀屑病治療的IL-23抑制劑Skyrizi與偏頭痛預防的CGRP抑制劑Ajovy，均采用每季度1次皮下注射的維持給藥方案，大幅減少患者治療頻次；眼科領(lǐng)域，針對濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的VEGF/Ang-2雙特異性抗體Vabysmo，對部分患者可實(shí)現每4個(gè)月1次玻璃體內注射，在保障療效的同時(shí)降低眼部給藥負擔；慢性疾病管理場(chǎng)景中，骨質(zhì)疏松治療用RANKL抑制劑Prolia、多發(fā)性硬化治療用CD20靶向藥物Ocrevus，均將給藥間隔延長(cháng)至每半年1次，顯著(zhù)改善長(cháng)期治療人群的依從性。   

即便在小分子藥物領(lǐng)域，u-LAIs的創(chuàng )新同樣顯著(zhù)：用于精神分裂癥治療的帕利哌酮棕櫚酸酯制劑（Invega Hafyera），通過(guò)優(yōu)化制劑設計實(shí)現每6個(gè)月1次肌內注射；在HIV暴露前預防（PrEP）領(lǐng)域，衣殼抑制劑Yeztugo更成為首 款每半年1次注射的預防性藥物，其活性成分lenacapavir的一年一次給藥制劑已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，進(jìn)一步探索u-LAIs的長(cháng)效潛力。 

u-LAIs 的核心價(jià)值在于雙向減負：對患者而言，大幅減少注射次數可規避頻繁給藥對日常生活的干擾，尤其改善需長(cháng)期治療人群的依從性；對醫療系統而言，降低醫護操作需求，減少冷鏈存儲、單次給藥器械等資源消耗，同時(shí)在擁擠治療領(lǐng)域（如哮喘、特應性皮炎）通過(guò)給藥頻率差異化構建競爭優(yōu)勢——例如在研的超長(cháng)效 IL-5 抑制劑 Depemokimab，以半年1次給藥對標現有每 2-4 周給藥的同類(lèi)產(chǎn)品，有望重塑臨床選擇。 

不過(guò) u-LAIs 的規?；瘧萌孕柰黄迫卣系K：一是不可逆性顧慮，超低頻給藥導致藥物起效后難以快速調整劑量或停藥，對安全性監測提出更高要求；二是新型依從性風(fēng)險，缺乏日常給藥習慣可能導致患者漏記長(cháng)期治療計劃；三是定價(jià)與支付博弈，單位劑量研發(fā)及生產(chǎn)成本較高，需通過(guò)真實(shí)世界療效與衛生經(jīng)濟學(xué)證據，向支付方證明其長(cháng)期價(jià)值以獲得市場(chǎng)準入支持。 

03 國內發(fā)展：改良型新藥風(fēng)口下的 LAI 實(shí)踐 

當前國內仿制藥領(lǐng)域競爭日趨激烈，研發(fā)同質(zhì)化問(wèn)題凸顯，而創(chuàng )新藥因技術(shù)壁壘高、研發(fā)周期長(cháng)、失敗風(fēng)險大，其高度不確定性讓眾多企業(yè)望而卻步。在此背景下，兼具臨床價(jià)值提升與研發(fā)風(fēng)險可控性的改良型新藥，恰好填補了仿制藥與創(chuàng )新藥之間的市場(chǎng)空白，呈現方興未艾的發(fā)展態(tài)勢，成為醫藥企業(yè)轉型期的重要戰略選擇。

 從國內改良型新藥的研發(fā)熱點(diǎn)來(lái)看，注射劑、緩控釋固體口服制劑、口腔速溶膜劑等高端復雜制劑，憑借對現有藥物給藥方式、療效持續性的優(yōu)化能力，已成為突破的核心方向。其中，長(cháng)效注射劑（LAI）憑借其獨特的臨床優(yōu)勢 —— 既能減少給藥頻次、規避峰谷效應以提升療效與安全性，又能改善患者長(cháng)期治療的依從性，加之較高的制劑技術(shù)壁壘，如微球、脂質(zhì)體、原位凝膠等緩釋技術(shù)的研發(fā)難度，正逐步成為企業(yè)在改良型新藥立項與研發(fā)中的核心聚焦領(lǐng)域，競爭格局從 廣泛布局 向 精準突破轉變。 

值得關(guān)注的是，國內企業(yè)在長(cháng)效注射劑領(lǐng)域已取得顯著(zhù)突破，為行業(yè)發(fā)展提供了實(shí)踐范例。例如，清普生物自主研發(fā)的非甾體抗炎藥（NSAID）美洛昔康注射液（II），通過(guò)制劑技術(shù)創(chuàng )新實(shí)現了 24 小時(shí)長(cháng)效鎮痛效果，可滿(mǎn)足一日一次給藥需求；該產(chǎn)品于今年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）與國家藥品監督管理局（NMPA）的批準，成為國內少數實(shí)現中美雙報雙批的長(cháng)效注射劑品種，不僅驗證了國內企業(yè)在高端制劑研發(fā)領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力，也為長(cháng)效注射劑的國際化布局提供了可借鑒的路徑。

參考資料：

1. 長(cháng)效注射劑的改良與創(chuàng )新：現狀與未來(lái)，藥學(xué)進(jìn)展；

2. Long-acting drug delivery systems: Current landscape and future prospects, Drug Discovery Today d Volume 30, Number 9 d September 2025

3. Global trends in R&D 2025; IQVIA Institute report: https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/reports-and-publications/reports/global-trends-in-r-and-d-2025