腫瘤免疫療法已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域最具前景、快速發(fā)展的新型治療方式，以PD-1、PD-L1、CTLA-4為靶標的免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品，多項臨床試驗數據證實(shí)具有較好的治療效果。
然而在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的腫瘤患者中，僅有約20%~30%的患者能夠表現出持久的免疫應答，未被滿(mǎn)足的臨床需求極為迫切。
近日，齊魯制藥宣布啟動(dòng)QL1706的中國I期臨床試驗。QL1706是基于齊魯制藥MabPair技術(shù)開(kāi)發(fā)的復方抗體新藥，含有PD-1和抗CTLA-4兩種成分。QL1706包含兩種針對不同靶點(diǎn)的單克隆抗體，由一個(gè)單細胞系通過(guò)創(chuàng )新的MabPair組合抗體技術(shù)產(chǎn)生，是一種新的治療藥物和治療模式。
在臨床治療應用中，原治療方式是選擇兩種單抗藥物進(jìn)行分別調配注射以達到預期療效，而QL1706中已經(jīng)包含了抗PD-1和抗CTLA-4兩種成分，在細胞中同時(shí)表達。與傳統的抗體聯(lián)合治療相比，它將在臨床療效和給藥便利性方面展現出明顯的優(yōu)勢，或比單藥PD-1更具有臨床價(jià)值。
按照此次臨床試驗研究計劃，項目擬入組52例受試者，旨在觀(guān)察人體對創(chuàng )新藥物QL1706的耐受程度，分析藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，探索合理的藥物使用劑量，為制定安全、科學(xué)的給藥方案提供依據，該試驗研究將于2020年10月完成。
如果說(shuō)組合抗體新藥引領(lǐng)腫瘤藥物研發(fā)新趨勢的話(huà)，在免疫治療領(lǐng)域，還有一種研發(fā)方向同樣值得期待，那就是雙特異性抗體（BsAb，簡(jiǎn)稱(chēng)雙抗）。雙抗是指一個(gè)抗體分子可以與兩個(gè)不同抗原或者與同一抗原的兩個(gè)不同表位相結合。早在1960年，就有科學(xué)家提出雙特異性抗體的概念。1970-1980年間，隨著(zhù)雜交瘤等技術(shù)的發(fā)明改進(jìn)，科學(xué)家得以制備出不同結構的雙抗分子。隨后的30年，不同結構的雙抗分子被不斷設計出，并逐漸走向臨床試驗。
2009年，歐盟批準了第一個(gè)治療性雙特異性抗體--Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其結構為三功能雙特異性抗體（Triomab），用于治療癌性腹水。然而后來(lái)由于種種原因，使Catumaxomab于2017年暫時(shí)退出市場(chǎng)。
2014年，FDA快速批準了第二個(gè)雙特異性抗體藥物Blinatumomab（靶向CD3和CD19），它也是第一個(gè)獲批的靶點(diǎn)為CD19的藥物，Blinatumomab用于治療急性B淋巴細胞白血病，具有較好的臨床結果。
除了癌癥，炎癥性疾病也一直是雙特異性抗體臨床開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。2017年11月，FDA快速批準了第三個(gè)雙特異性抗體Emicizumab（靶向凝血因子X(jué)和因子IXa），血友病成了雙特異性抗體首個(gè)獲批的非癌癥適應癥。
目前，國內很多團隊也在探索雙特異性抗體的治療潛力。
1.PD1/PDL1雙抗：信達IBI318進(jìn)入臨床試驗
2019年上旬，信達的PD1/PDL1雙抗IBI318新藥臨床試驗(IND)申請，近日已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，擬在患者體內開(kāi)展針對血液腫瘤及晚期實(shí)體瘤的臨床試驗。據悉，IBI-318是由禮來(lái)公司與集團共同發(fā)現，并由集團負責在中國進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
IBI318同時(shí)阻斷PD-1及PDL1信號轉導途徑，并增強免疫突觸的形成，從而加強抗腫瘤活性。該藥為全球首個(gè)PD1/PDL1雙抗類(lèi)在研藥，也是國產(chǎn)新藥，非常值得期待。
2.PDL1/TGFβ雙抗：恒瑞SHR-1701已經(jīng)步入臨床
恒瑞醫藥的在研雙特異性抗體SHR-1701可同時(shí)靶向于PD-L1和TGF-β兩個(gè)靶點(diǎn)，目前處于Ⅰ期臨床研究階段（CTR20181823），用于治療晚期惡性實(shí)體瘤患者，這是首家進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)"2代PD1"，在國外已經(jīng)進(jìn)行到了II期研究。我們共同期待國產(chǎn)新一代PD1日后帶來(lái)的驚喜。
3. PD1/CTLA4雙抗：康方AK104臨床試驗在進(jìn)行
類(lèi)似于QL1706，AK104是康方生物利用其獨特的Tetrabody雙抗平臺、自主研發(fā)的雙抗產(chǎn)品，目前，AK104已在澳洲完成Ia期劑量爬坡臨床研究，在中國已啟動(dòng)Ib/II期臨床試驗。
在目前免疫單藥療效有限的困境下，這類(lèi)能同時(shí)針對雙作用靶點(diǎn)的藥物成為眾人關(guān)注焦點(diǎn)。如果說(shuō)非專(zhuān)利藥研發(fā)是跟跑，那么，創(chuàng )新藥則是實(shí)現并跑乃至領(lǐng)跑的核心。眼下，國產(chǎn)創(chuàng )新藥正把PD-1的臨床研究帶入新階段。我們期待看到更多成果。
參考來(lái)源：
1.Landscape of Immuno-Oncology Drug Development.
2.Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors.Nature Reviews Drug Discovery.doi: 10.1038/d41573-019-00182-w.
3.Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.
4.Aran F, Maarten L, Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019，18(6):585-608.
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