近年來(lái)，ADC藥物發(fā)展迅猛，2013年，FDA批準Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫賽萊)上市，用于治療HER2陽(yáng)性的轉移性乳腺癌患者，成為全球首個(gè)獲批的單藥治療實(shí)體瘤的抗體藥物偶聯(lián)物。2020年1月，國家藥品監督管理總局正式批準創(chuàng )新靶向藥物赫賽萊上市。這是中國上市的第一個(gè)也是唯一的HER2靶向與化療偶聯(lián)的ADC產(chǎn)品。
2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批準阿斯利康和第一三共一起研發(fā)的DS-8201用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線(xiàn)治療。目前，ADC藥物又有新進(jìn)展，比如下面要介紹的ARX788。
ARX788是Ambrx/浙江醫藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的HER2定點(diǎn)偶聯(lián)ADC藥物，ARX788的定點(diǎn)偶聯(lián)工藝采用美國Ambrx公司的專(zhuān)有技術(shù)，首創(chuàng )利用非天然氨基酸插入蛋白質(zhì)，p-acetyl phenylalanine（pAF），通過(guò)肟鍵偶聯(lián)毒素AS269，實(shí)現毒素在單抗分子上的精確偶聯(lián)。
與TDM1相比，ARX788的工藝控制和藥物穩定性、體內代謝等具有很好的優(yōu)勢。T-DM1有多個(gè)偶聯(lián)位點(diǎn)，偶聯(lián)率覆蓋0-8，平均DAR為3.5。ARX788為定點(diǎn)偶聯(lián)，DAR為2。更重要的是，pAF-AS269的肟鍵極其穩定，體內代謝產(chǎn)物僅有pAF-AS269，而無(wú)游離毒素AS-269，這使得ARX788的療效穩定，安全性更好。
2019年12月，浙江醫藥公布ARX788 的1期臨床研究階段性成果如下：
研究表明，在既往多次治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，ARX788具有良好的耐受性。在51例受試者中，僅出現了2例與藥物相關(guān)的≥3級**。在從0.33mg/kg到1.5mg/kg的劑量爬坡及擴組試驗中，未觀(guān)察到劑量限制性**（DLT），尚未達到最大耐受劑量（MTD）。
截止2019年11月20日，共有51例中國女性受試者接受了至少一次ARX788的治療，有17例受試者仍在治療中，其中0.88 mg/kg Q3W組的一例受試者已經(jīng)接受了近兩年的治療。所有受試者都經(jīng)歷曲妥珠單抗治療且47%的受試者經(jīng)歷拉帕替尼治療失敗。共有48例可評估的受試者，另有3例受試者未達到首次評估的時(shí)間。最佳響應為部分緩解（PR）19例，穩定（SD）為25例，疾病控制率為91.7％（44/48），療效隨劑量增加而提高，其中1.3mg/kg 劑量組總緩解率（ORR）達到56% (9/16)， 1.5mg/kg Q3W組的ORR達63%（5/8），該組的擴展研究尚在進(jìn)行中，總緩解率有望進(jìn)一步提升。
劑量爬升仍在進(jìn)行中，考慮獲益/風(fēng)險比，擬將1.5 mg/kg作為ARX788后期開(kāi)發(fā)HER2陽(yáng)性乳腺癌適應證的推薦劑量。
此次CSCO大會(huì )上公布了ARX788的后續研究結果。研究采用標準的3+3模式（爬坡劑量最高1.5mg/kg Q3W），后選取2-4個(gè)劑量進(jìn)行擴展。21天觀(guān)察劑量相關(guān)性**（DLT），63天觀(guān)察特殊DLT。
隨著(zhù)劑量的遞增，ORR更好，1.5mg/kg組的ORR達到了68.4%，DCR100%,無(wú)DLT發(fā)生。既往使用過(guò)TKI治療的患者ORR也達到了44.7%。
截止2020年8月11日，其中17例患者仍在治療中，其中0.88 mg/kg Q3W組的一名受試者已經(jīng)接受了937天的治療。大多數患者停藥后依然保持長(cháng)期、持續的療效。
研究表明，在既往多次治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，ARX788具有良好的耐受性。劑量高達1.5 mg/kg Q3W時(shí)，安全性良好。
ARX788的獨特設計保證了毒素偶聯(lián)非常穩定，循環(huán)中pAF-AS269釋放很少，而HER2陽(yáng)性細胞的內吞釋放則很高效。結果是顯著(zhù)提高安全性的同時(shí)，增強了抗腫瘤活性。
從研究數據來(lái)看，ARX788展現了巨大的潛力。雖然不同于DS-8201針對T-DM1等治療失敗的患者，但ARX788對Herceptin和拉帕替尼治療失敗的患者都表現出很高的響應率。更重要的是，ARX788的獨特設計決定了其安全性非常好，因此極具潛力。 我們期待后續的II/III期研究能持續取得好結果。同時(shí)也希望有更多創(chuàng )新型HER2-ADC藥物出現。
參考來(lái)源：
1.Nonclinical Development of Next Generation Site-Specific HER2 Targeting Antibody Drug Conjugate (ARX788) for Breast Cancer Treatment（2020）；
2.Zhejiang Medicine and Ambrx Present Positive Top Line Data from a Phase 1a/1b Clinical Trial of ARX788 in Metastatic HER2 Positive Breast Cancer, Retrieved December 12, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/zhejiang-medicine-and-ambrx-present-positive-top-line-data-from-a-phase-1a1b-clinical-trial-of-arx788-in-metastatic-her2-positive-breast-cancer-300973660.html；
3.Ambrx官方網(wǎng)站, Retrieved December 12, 2019, from http://ambrx.com/.
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