免疫治療已成為癌癥治療的“第五支柱”，目前國內外以PD-1/L1、CTLA-4為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的成功上市，已經(jīng)證明了這一治療策略的臨床轉化潛力和商業(yè)價(jià)值。但免疫治療也不是萬(wàn) 能的，對于相當一部分患者來(lái)說(shuō)，免疫治療并不能起到治療效果，因此更多腫瘤相關(guān)免疫檢查點(diǎn)的開(kāi)發(fā)對于腫瘤患者至關(guān)重要。
今天介紹的這個(gè)新免疫檢查點(diǎn)來(lái)自NKG2家族——NKG2A。NKG2家族蛋白是復雜的受體-配體信號網(wǎng)絡(luò )中的一類(lèi)受體，兼具抑制性和激活性，是開(kāi)發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑非常有吸引力的靶點(diǎn)。
充滿(mǎn)潛力的免疫檢查點(diǎn)——NKG2A
NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成員，主要表達于NK（自然殺傷）細胞和NKT細胞。NKG2A可以與CD94蛋白結合形成異源二聚體，配體結合以后激活NKG2A，激活細胞內的抑制性信號通路，抑制來(lái)自激活型受體的激活信號，最終抑制NK細胞的活性。
NKG2A的天然配體是HLA-E分子，該分子在正常情況下的表達量很低。但在大部分的腫瘤細胞表面，HLA-E的表達量上升，這會(huì )抑制NK細胞的活性，從而使腫瘤避免被NK細胞殺傷。因此，NKG2A抗體可以通過(guò)阻斷這一抑制信號，從而釋放NK細胞的殺傷活性，起到抗腫瘤的作用。
NK細胞是目前研究比較熱門(mén)的一個(gè)方向。作為機體中最重要的免疫細胞之一，NK細胞除了與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關(guān)外，它們還參與了超敏反應和自身免疫性疾病的發(fā)生，是抗癌功效最強的一種免疫細胞。
NKG2A抗體作用原理圖（圖片來(lái)自參考文獻1）
目前在研NKG2A單抗
近日，上海懷越生物科技有限公司宣布，公司在研免疫檢查點(diǎn)項目NKG2A單抗新藥臨床試驗申請（IND）已在美國獲批。該NKG2A單抗預計在2021年下半年啟動(dòng)美國患者入組，未來(lái)將探索與PD-L1抗體等聯(lián)合用藥方案。
除此之外，全球范圍內還有兩個(gè)NKG2A靶點(diǎn)單克隆抗體藥物進(jìn)入臨床階段，包括阿斯利康（AstraZeneca）的monalizumab和百時(shí)美施貴寶（BMS）的BMS-986315。阿斯利康之前公布了部分monalizumab聯(lián)合西妥昔單抗治療復發(fā)或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）II期臨床試驗的積極數據。實(shí)驗結果顯示，monalizumab聯(lián)合西妥昔單抗三線(xiàn)治療經(jīng)鉑類(lèi)化療和PD-1/PD-L1抗體治療后的SCCHN患者，總緩解率ORR為20%（8/40），17例患者（42％）經(jīng)歷了3-4級不良事件，僅一例患者（2％）經(jīng)歷了與Monalizumab單抗有關(guān)的3-4級不良事件：周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變和乏力。沒(méi)有報道與治療有關(guān)的死亡，顯示出可控的安全性。
懷越生物開(kāi)發(fā)的針對NKG2A的抗體藥物是國內第一，全球第三個(gè)獲批進(jìn)入臨床的針對NKG2A的抗體藥物，有望成為全球Best-in-class的針對NKG2A的抗體藥物。
NKG2A與現有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑通路互補
研究發(fā)現，NKG2A的抑制性信號通路與現有的免疫檢查點(diǎn)抑制通路互補，主要體現在兩個(gè)方面。首先，NKG2A抗體主要激活NK細胞，現有的PD1/PDL1主要針對T細胞，聯(lián)用能促進(jìn)T細胞和NK細胞的抗腫瘤能力。其次，NKG2A使用的信號通路不同，配體不同，可以改善由于其他藥物長(cháng)期使用引起的免疫耐受的問(wèn)題。因此新型的NKG2A抗體的開(kāi)發(fā)有望與現有的免疫療法互補，更好地治療癌癥患者。
在這個(gè)思路下，科研人員進(jìn)行了體外實(shí)驗。結果表明，單獨使用NKG2A抗體或PD-L1抗體，都能提高免疫細胞的活性。而兩者一起使用，則能起到明顯更出色的效果。
聯(lián)合使用NKG2A抗體和PD-L1抗體，能夠顯著(zhù)延長(cháng)小鼠生命（圖片來(lái)自參考文獻2）
KG2A和HLA-E的關(guān)系就類(lèi)似PD-1和PD-L1的關(guān)系，這也使NKG2A成為一種充滿(mǎn)潛力的免疫檢查點(diǎn)，NKG2A抑制劑能促進(jìn)T細胞和NK細胞的抗腫瘤能力。這有望和現有的免疫療法互補，更好地治療癌癥患者。NKG2A抗體可能是繼PD-1、CTLA-4抗體之后又一個(gè)具有開(kāi)發(fā)潛力的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，這也使得各大藥企對該靶點(diǎn)更加關(guān)注。
參考文獻：
1.NKG2A, a New Kid on the immune checkpoint block;
2.Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotes anti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells;
3.https://www.biospace.com/article/releases/innate-pharma-to-present-new-efficacy-data-for-monalizumab-in-combination-with-cetuximab-in-head-and-neck-cancer-at-the-asco20-virtual-scientific-program/?keywords=Innate+Pharma.
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