為引導新藥研發(fā)企業(yè)充分理解創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究?jì)热?，進(jìn)一步指導創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究和評價(jià)，CDE通過(guò)前期調研、專(zhuān)家咨詢(xún)以及部門(mén)技術(shù)委員會(huì )討論，2021年12月20日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)正式發(fā)布《創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則》（成文時(shí)間2021年12月17日），自發(fā)布之日起實(shí)施。本指導原則從整體上闡述創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究相關(guān)問(wèn)題，為創(chuàng )新藥研發(fā)過(guò)程中臨床藥理學(xué)研究的研究?jì)热?、研究時(shí)機、總體設計等關(guān)鍵問(wèn)題提出建議，本文為大家梳理了本指導原則中關(guān)于創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究關(guān)鍵內容并結合自己的解讀與大家分享。
一、我國臨床藥理學(xué)研究發(fā)展現狀
我國最早的臨床藥理研究可追溯到“神農嘗百草”，學(xué)術(shù)界正式開(kāi)始研究開(kāi)始于1960年代初期，1979年在北京舉行了第一屆“全國臨床藥理專(zhuān)題討論會(huì )”，1983年為適應新藥審評與市場(chǎng)藥物再評價(jià)的需要，衛生部建立了部署臨床藥理基地，承擔各類(lèi)新藥的臨床藥理研究；2020年7月1日實(shí)施的新版《藥品注冊管理辦法》也明確規定，藥物的臨床藥理研究為藥品注冊的重要內容之一，即第二十一條規定：藥物臨床試驗分為Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗、Ⅳ期臨床試驗以及生物等效性試驗。根據藥物特點(diǎn)和研究目的，研究?jì)热莅ㄅR床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗和上市后研究。近年來(lái)，國內創(chuàng )新藥的研發(fā)和申報日益增多。臨床藥理學(xué)研究作為支持探索性和確證性臨床研究設計和上市申請的重要理論依據，對于支持新藥用法用量選擇和說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)等十分重要，是創(chuàng )新藥上市申請中的重要內容。
二、臨床藥理學(xué)主要研究?jì)热?/strong>
臨床藥理學(xué)是在人體中進(jìn)行藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究，臨床藥理學(xué)的主要研究?jì)热莅ㄋ幬锏呐R床評價(jià)、臨床藥動(dòng)學(xué)、藥物不良反應監測及藥物相互作用等：
1)藥效學(xué)研究：主要是評價(jià)藥物對人體的有效性和安全性。
2)藥動(dòng)學(xué)研究：主要是闡明藥物的體內過(guò)程（即吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程）與臨床用藥的關(guān)系。
《創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則》主要圍繞創(chuàng )新藥上市前臨床藥理學(xué)研究相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行闡述，旨在為創(chuàng )新藥研發(fā)過(guò)程中臨床藥理學(xué)研究的研究?jì)热?、研究時(shí)機、總體設計等關(guān)鍵問(wèn)題提出建議。
1、適用范圍
2、創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究?jì)热莺脱芯繒r(shí)機
包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、暴露-效應關(guān)系三個(gè)部分。
2.1 藥代動(dòng)力學(xué)研究——考慮八個(gè)方面
1)單次/多次給藥劑量遞增研究
2)患者藥代動(dòng)力學(xué)研究
3)物質(zhì)平衡研究
4)食物效應研究
5)藥物相互作用研究
6)肝/腎功能不全等特殊人群患者研究
7)兒科人群研究
8)生物利用度和生物等效性研究等研究
2.2 藥效動(dòng)力學(xué)研究——考慮三個(gè)關(guān)鍵指標
藥效動(dòng)力學(xué)研究則重點(diǎn)關(guān)注生物標志物、替代終點(diǎn)、臨床終點(diǎn)等表征藥物效應指標
◆指標1——生物標志物：對創(chuàng )新藥臨床研究設計和上市劑量選擇提供依據。
◆指標2——替代終點(diǎn)：一般具有循證醫學(xué)證據，與臨床終點(diǎn)存在明確的相關(guān)性，對創(chuàng )新藥用法用量的選擇具有重要指導意義，并且對臨床終點(diǎn)的預測非常重要，是制定和優(yōu)化患者人群用法用量常用的具有可行性的評價(jià)指標。
◆指標3——臨床終點(diǎn)：是創(chuàng )新藥研發(fā)藥效學(xué)的最 佳指標。在大樣本量的確證性臨床研究中，以患者為受試者的整個(gè)人群和各種亞群體的量效關(guān)系都具有足夠數據進(jìn)行量化，從而支持以最終臨床終點(diǎn)為指導，進(jìn)行整個(gè)患者人群和不同亞群體的最優(yōu)化用法用量的制定。
2.3 暴露-效應關(guān)系研究
暴露-效應關(guān)系研究是連接給藥劑量和藥物療效/安全性指標的重要內容，建議隨著(zhù)臨床研究數據的不斷積累，對藥物的暴露-效應關(guān)系進(jìn)行持續完善和更新。
研究時(shí)機：創(chuàng )新藥進(jìn)入人體臨床研究伊始，建議盡早開(kāi)展劑量-暴露-效應關(guān)系研究和分析?？煽紤]在單次/多次劑量遞增等早期研究階段收集和檢測藥物有效性和安全性相關(guān)指標，暴露-效應關(guān)系分析貫穿整個(gè)創(chuàng )新藥研發(fā)過(guò)程，是提高臨床研究成功率的基礎。
3 創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究方法
闡述創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究的常用方法，包括經(jīng)典研究方法、基于模型的研究方法以及其他前沿的新方法三大類(lèi)。
3.1 經(jīng)典研究方法
基于個(gè)體密集 PK 數據的非房室模型和房室模型分析方法，比如應用于生物利用度和生物等效性研究、食物影響研究、DDI 研究、肝/腎功能不全等特殊人群患者研究等。
3.2 基于模型的研究方法
1)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型
2)PBPK 模型
3)基于模型的薈萃分析
4)暴露-效應關(guān)系分析
5)疾病進(jìn)展模型等
3.3 其他前沿的新方法
1)定量系統藥理學(xué)（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）
2)機器學(xué)習（Machine Learning）
3)人工智能（Artificial Intelligence, AI）
需說(shuō)明的是，創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究包括但不限于本指導原則所列出的以下研究?jì)热?，應基于藥物特性、適應癥特點(diǎn)、臨床需求等綜合評估需開(kāi)展的研究?jì)热?，比如可能影響藥物人體PK特征的內在因素方面，除了兒科人群和肝/腎功能不全患者研究之外，還需考慮開(kāi)展老年人、妊娠、哺乳期、其他器官功能不全等人群研究，有時(shí)需考慮開(kāi)展遺傳藥理學(xué)研究。
參考文獻
[1]www.cde.org.cn.
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
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