4月20日，中山恒賽生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“恒賽生物”）宣布完成數千萬(wàn)元人民幣Pre-A輪融資，由富匯創(chuàng )投領(lǐng)投，恒粵投資跟投，勱柏資本擔任獨家財務(wù)顧問(wèn)。
恒賽生物成立于2018年，是一家專(zhuān)注于腫瘤免疫療法領(lǐng)域的高新技術(shù)企業(yè)，主要從事新一代個(gè)體化樹(shù)突細胞腫瘤治療**（DC**）的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。
那么什么是DC**？它有哪些應用領(lǐng)域？目前研究進(jìn)展如何？潛力市場(chǎng)有多大？
樹(shù)突細胞（DC）是目前發(fā)現的功能最強大的抗原提呈細胞（APC），其抗原呈遞功能遠強于巨噬細胞、B細胞等其他抗原呈遞細胞，具有強大的激活CD8+、CD4+T細胞的能力，并能分泌多種細胞因子參與免疫調節與應答。
DC細胞在1973年由Zanvil Cohn教授和Ralph Steinman教授發(fā)現。Ralph Steinman教授用DC**給自己治療胰 腺癌，大大延長(cháng)了生存期。因其在發(fā)現DC的先驅工作，2011年Ralph Steinman教授被授予了諾貝爾醫學(xué)獎。DC**已經(jīng)在國內外腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了突破性的進(jìn)展，并已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
DC殺傷腫瘤細胞機制（來(lái)源：參考1）
制備DC**的原理很簡(jiǎn)單?；颊叩腄C前體細胞在體外分離培養，裝載腫瘤抗原，然后轉移回患者體內，進(jìn)而DC細胞刺激特異性抗腫瘤T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，DC細胞能夠建立起持久的抗腫瘤特異性免疫應答，在機體的抗腫瘤免疫中起著(zhù)十分重要的作用。
DC**制備過(guò)程（來(lái)源：aivitabiomedical.com）
由于DC細胞抗腫瘤特性與**原理一致，因此DC細胞療法在臨床中更多地被稱(chēng)為DC**。
DC**研究進(jìn)展
2010年，美國FDA批準首 個(gè)抗癌**Provenge（sipuleucel-T）就是DC**，治療轉移性前列腺癌。目前，全球范圍內已有多款DC**獲批上市，包括CreaVaxRCC、Hybricell、DCVax-Brain、Provenge、APCEDEN等，適應證涉及前列腺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌、非霍奇金淋巴瘤、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌、鼻咽癌等。
值得一提的是，曾開(kāi)發(fā)出Provenge的Dendreo（丹瑞）公司，后期由于生產(chǎn)成本高昂、操作復雜、以及市場(chǎng)推廣等原因，致使Provenge銷(xiāo)售情況堪憂(yōu)。2014年11月，該公司因嚴重負債而宣布破產(chǎn)。此后，Provenge幾經(jīng)轉手最終被中國民營(yíng)企業(yè)三胞集團斥資8.19億美元收入囊中。
目前，當使用關(guān)鍵詞“DC vaccine”在ClinincalTrials.gov上進(jìn)行檢索時(shí)，一共報告了256項關(guān)于DC**的試驗，不論是正在進(jìn)行的臨床研究還是已經(jīng)批準上市的DC**，都證明了其可能成為治療腫瘤的一種新型有效的免疫療法。
DC**在實(shí)體瘤中的臨床進(jìn)展
腎細胞癌
在2020 ASCO SITC臨床免疫腫瘤學(xué)研討會(huì )上，Immunicum公司公布了其DC**ilixadencel針對轉移性腎細胞癌（mRCC）的II期臨床研究MERECA的最新數據，數據顯示：截止2019年12月，ilixadencel治療組的生存率為54％，對照組為37％；ilixadencel治療組的客觀(guān)緩解率（ORR）為42％，對照組的ORR為24％。
膠質(zhì)母細胞瘤
2020年4月，AIVITA公司對其候選產(chǎn)品DC**AV-GBM-1在針對膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的II期臨床試驗（NCT03400917）進(jìn)行了分析。結果顯示：接受AV-GBM-1治療的GBM患者（n=50）的總生存率為76%，對照組為48%。
小細胞肺癌
2021年3月，在一項針對復發(fā)性小細胞肺癌（SCLC）患者的DC**（Ad.p53-DC）的隨機對照II期試驗表明，該**是安全的，主要具有1/2級**和部分3級**。不同實(shí)驗組的陽(yáng)性免疫應答率在20%到43.3%之間。盡管該**未能改善二線(xiàn)化療患者的客觀(guān)緩解率（ORRs），但其安全性和治療免疫潛力仍然存在。截至2021年11月底，有8項正在進(jìn)行的針對肺癌患者的DC**臨床試驗。
前列腺癌
另一項針對根治性前列腺切除術(shù)后高危前列腺癌患者的輔助DC**的人類(lèi)I/II期研究顯示了有希望的結果。在12例前列腺癌患者中，有5例患者在84個(gè)月后病情緩解，所有患者的免疫反應均增強。截至2021年11月底，有5項正在進(jìn)行的針對前列腺癌患者的DC**臨床試驗。
迄今為止靶向實(shí)體瘤仍然是腫瘤免疫治療中的一個(gè)巨大挑戰，大多數新型免疫細胞治療技術(shù)主要都專(zhuān)注于血液瘤。DC**的出現，無(wú)疑給實(shí)體瘤免疫治療提供了新方向。
DC**用于抗新冠感染
已有研究表明，感染冠狀病毒的患者表現出適度的中和抗體滴度并且T細胞反應減弱，這表明傳統的**方法可能難以通過(guò)細胞免疫反應產(chǎn)生長(cháng)期保護。樹(shù)突狀細胞作為人體最有效的抗原呈遞細胞，可以將病毒抗原呈遞到免疫系統，以增強強健的免疫記憶，并提供持續多年的保護，對抗冠狀病毒感染的嚴重結局。
開(kāi)發(fā)新型細胞療法的生物技術(shù)公司Lineage Cell Therapeutics，已于2020年5月向加州再生醫學(xué)研究所（CIRM）申請撥款，以支持使用該公司的同種異體DC療法平臺VAC，來(lái)開(kāi)發(fā)針對新冠病毒的**。
VAC平臺（來(lái)源：Lineage Cell Therapeutics官網(wǎng)）
目前，國內外新冠**開(kāi)發(fā)如火如荼，mRNA**、DNA**、病毒滅活**、重組腺病毒**等已相繼上市或正在臨床開(kāi)發(fā)中，希望DC**能早日成為抗疫武器庫中的一員。
國內DC**研發(fā)布局
為應對包括DC腫瘤**在內的細胞療法的研發(fā)趨勢，NMPA曾出臺了《生物制品注冊分類(lèi)及申報資料要求(試行)》、《治療用生物制品注冊受理審查指南(試行)》、《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則(試行)》等政策，這標志著(zhù)國家對包括DC腫瘤**在內的整個(gè)細胞治療技術(shù)的鼓勵和規范性的前瞻要求。
隨著(zhù)政策的落地，國內腫瘤**項目快速跟進(jìn)。已有多家公司布局了這一領(lǐng)域。早年以恒瑞源正、上海細胞集團為首研發(fā)基于腫瘤相關(guān)抗原的DC腫瘤**，一代DC**以海欣生物發(fā)展最為迅速，其針對結直腸癌的DC**已經(jīng)進(jìn)入臨床III期。
而專(zhuān)注于新生抗原的二代DC腫瘤**企業(yè)，以中生康元為代表：目前中生康元正在全面推進(jìn)其在中國和美國的臨床試驗，包括針對中晚期惡性腦腫瘤、腸癌、肝癌、胰 腺癌的新抗原DC**的探索性臨床研究，有望成為國內第一個(gè)申請IND的新抗原DC腫瘤**公司。
腫瘤**是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，其突出的優(yōu)點(diǎn)為癌癥治療打開(kāi)了新的思路。目前，大部分腫瘤**都處于早期臨床試驗階段。相比于其他免疫治療產(chǎn)品，腫瘤**的最主要優(yōu)勢表現在抗腫瘤免疫反應持久以及安全性好，不會(huì )出現如細胞因子釋放綜合征等嚴重**反應。
相信隨著(zhù)腫瘤**研發(fā)進(jìn)程的不斷加快，技術(shù)手段的不斷發(fā)展，通過(guò)接種**預防和治療癌癥將不再遙遠。
參考來(lái)源：
1.Dendritic cell-based immunotherapy:a basic review and recent advances.Immunol Res,2017.
2.https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0255-0.
3.Research progress on dendritic cellvaccines in cancer immunotherapy.Exp Hematol Oncol.2022;11.
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