自2019年的冬天開(kāi)始，新冠疫情迅速蔓延，直到今天，全世界依然籠罩在新冠疫情的陰霾中。與此同時(shí)，生物醫藥行業(yè)針對COVID-19的藥物和**研發(fā)也在飛速地進(jìn)展。作為抗擊疫情的第一道防線(xiàn)，**發(fā)揮了重要作用。截至目前，我國就有7款**獲批上市。中國新冠**全程接種率已超過(guò)87%。
不過(guò)雖然科學(xué)家們在短時(shí)間內研發(fā)出了新冠**，并大規模接種，但從原始毒株到德?tīng)査局暝俚阶罱饕餍械膴W密克戎毒株，新冠病毒一代更比一代強。
不論是mRNA**、腺病毒載體**還是滅活**，在奧密克戎毒株面前，人類(lèi)建立起來(lái)的**防線(xiàn)都顯得力不從心。研究顯示，接種三針科興**后，與針對原始病毒所產(chǎn)生的中和抗體相比，針對德?tīng)査蛫W密克戎突變株的中和抗體滴度分別下降了3.3 倍和16.5倍。接種三針輝瑞mRNA**10周后，**的有效性降低至45.7%，與原始病毒株相比，**有效性大大下跌（原始株有效率90%）。
面對不斷變異的新冠病毒，各**公司也在不斷更新迭代自家**。那么有沒(méi)有一種具有廣泛保護性的通用**，來(lái)預防所有新冠病毒呢？
通用**雖遲但到
在回答這個(gè)問(wèn)題之前，我們先來(lái)宏觀(guān)的認識下新冠病毒。冠狀病毒科(Coronaviruses)可分為L(cháng)etovirinae和正冠狀病毒兩個(gè)亞科，而正冠狀病毒亞科又細分為α、β、γ和δ四個(gè)屬。其中，非典病毒（SARS-CoV）和新冠病毒(SARS-CoV-2)就屬于正冠狀病毒亞科β屬。
通用冠狀病毒**可能采用重組蛋白、DNA、mRNA等不同的技術(shù)路徑，目前通用冠狀病毒**的研究進(jìn)展，最高階段仍處于早期臨床。
2021年發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇論文顯示，研究人員利用了一種稱(chēng)為鑲嵌納米顆粒的**平臺，生成了4種不同的納米顆粒**，一種**只呈現SARS-CoV-2的RBD（受體結合域），另外3種**可以呈現4或8種不同冠狀病毒的RBD。
研究人員給小鼠注射了這些**后，發(fā)現能激發(fā)廣泛的中和抗體免疫反應。激發(fā)的中和抗體不但能夠識別并且中和SARS-CoV-2，還能夠識別在納米**中沒(méi)有呈現的冠狀病毒株的RBD并且具有中和能力。
VBI Vaccines公司就是利用該技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)了一款同時(shí)呈現SARS-CoV、MERS-CoV、和SARS-CoV2病毒刺突蛋白的在研**。這款名為VBI-2901的泛冠狀病毒候選**在動(dòng)物實(shí)驗中，不僅可以將誘導的針對新冠原始毒株、Beta變異株、德?tīng)査?、奧密克戎毒株的中和抗體滴度提高了2-5倍，還能激發(fā)針對SARS-CoV、MERS-CoV的抗體反應，而且產(chǎn)生的抗體也能夠識別**中不存在的引發(fā)季節性感冒的HCoV-OC43病毒株。目前該公司仍然在進(jìn)一步優(yōu)化這一候選**。
國內以瑞科生物為例，盡管其**ReCOV并非針對奧密克戎設計，但根據公司披露的臨床數據，由于**抗原設計同時(shí)針對RBD和NTD，其中包含多個(gè)保守表位，因此具有“廣譜”的可能性，對奧密克戎在內的主要流行株具有很好的交叉免疫作用和免疫持久性。
研究人員相信，找到一種對冠狀病毒具有廣泛保護作用的**將不會(huì )像對艾滋病毒或流感那樣困難。
論持久戰還看長(cháng)效中和抗體
雖然接種**可以顯著(zhù)降低重癥和死亡風(fēng)險，但仍有一些特殊群體無(wú)法接種**或者對**反應差，接種后難以產(chǎn)生保護作用等。目前全球約有 2% 的人口對新冠**反應不足的風(fēng)險較高，包括正在接受化療的癌癥患者、透析患者、器官移植后服用藥物的患者或正在服用免疫抑制藥物治療多發(fā)性硬化癥和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等疾病的患者。對于這類(lèi)人群，長(cháng)效中和抗體是較好的選擇。
在新冠病毒的結構中，刺突蛋白（Spike）是與宿主細胞結合的關(guān)鍵結構域，介導受體結合和膜融合，對決定宿主的感染性和傳播能力至關(guān)重要。冠狀病毒的刺突蛋白在功能上分為S1結構域，負責受體結合，以及S2結構域，負責細胞膜融合，其中的S1亞基包含RBD。
新冠病毒感染人體細胞包括五個(gè)步驟：吸附、釋放遺傳物質(zhì)、復制增殖、組裝和釋放病毒粒子。其中吸附人體細胞是第一步，也是最關(guān)鍵的一步。因此，阻斷新冠病毒Spike蛋白與ACE2受體結合，就能有效阻止新冠病毒感染人體細胞。靶向新冠病毒Spike蛋白的單克隆中和抗體，就是在這一思路下開(kāi)發(fā)出來(lái)的。
截至目前，FDA一共批準了5款中和抗體上市，葛蘭素史克/Vir Bio的Sotrovimab，再生元的REGEN-COV、禮來(lái)／君實(shí)的Bamlanivimab/Etesevimab已經(jīng)停用，目前只剩下阿斯利康的Evusheld和禮來(lái)的Bebtelovimab。在變異毒株的不斷沖擊下，失去戰斗力的新冠中和抗體，正在悄然退場(chǎng)。
阿斯利康的Evusheld是兩種單克隆抗體的組合——tixagevimab和 cilgavimab。2020年6月阿斯利康從范德堡大學(xué)醫學(xué)中心獲得Evusheld的授權，通過(guò)優(yōu)化，延長(cháng)半衰期，減少Fc受體和補體C1q結合。與傳統抗體相比，半衰期的延長(cháng)使其作用的持久性增加了兩倍多。改造后Evusheld在人體內的半衰期長(cháng)達90天左右。
現有數據表明，對于研究期間流行的新冠病毒變種，Evusheld的暴露前預防效果良好，作用持續時(shí)間為6個(gè)月。該研究仍在進(jìn)行中，以期獲得更多數據確定預防保護的確切持續時(shí)間。此外，感染奧密克戎BA.1、BA.1.1和BA.2的小鼠活體數據表明，Evusheld明顯減少了病毒載量以及三個(gè)亞系導致的肺部炎癥。新冠病毒載量與疾病嚴重程度、死亡率以及新冠后遺癥的增加呈正相關(guān)。
Evusheld已獲得FDA和EMA批準，用于新冠肺炎暴露前預防。適用人群為：由于醫療原因而導致免疫中度至重度受損，或因接受免疫抑制藥物或治療而無(wú)法對新冠**產(chǎn)生足夠免疫反應的人；以及由于對新冠**和/或新冠**成分有嚴重不良反應（如嚴重過(guò)敏反應）史，而不建議接種任何已批準或授權新冠**的人。
經(jīng)過(guò)優(yōu)化改造的新冠中和抗體，在大幅延長(cháng)半衰期的同時(shí)，也具備了強效治療和長(cháng)期預防新冠感染的能力。
目前，許多公共衛生研究人員正在尋找并研究流感**模型以指導如何應對新冠病毒的持久威脅，這可能意味著(zhù)未來(lái)預防新冠感染要像預防季節性流感一樣每年注射一次**。而對于無(wú)法接種**或對**反應差的人群來(lái)說(shuō)，長(cháng)效中和抗體無(wú)疑是一個(gè)有力補充。
參考：
1.Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes New Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19 that Retains Activity Against Omicron Variant；
2.Moderna announces clinical update on bivalent COVID-19 booster platform；
3.Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021;21(6):382-393. doi:10.1038/s41577-021-00542-x.
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