為提高抗腫瘤治療臨床試驗免疫相關(guān)不良事件判定的科學(xué)性和穩健性，提高說(shuō)明書(shū)等安全性資料撰寫(xiě)質(zhì)量，加強對參與試驗和上市后用藥患者人群的保護，2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評價(jià)技術(shù)指導原則》，自發(fā)布之日起施行?，F階段國內免疫相關(guān)不良事件（irAE）的識別和判定領(lǐng)域目前尚無(wú)相關(guān)技術(shù)指導原則，此指南發(fā)布可提高此類(lèi)藥物研發(fā)效率，闡述CDE當前對抗腫瘤治療臨床試驗免疫相關(guān)不良事件評價(jià)和說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)的考慮，本文為大家梳理了本指導原則中抗腫瘤藥物免疫相關(guān)不良事件評價(jià)要點(diǎn)并結合自己的解讀與大家分享。
一、首 個(gè)抗腫瘤治療免疫相關(guān)不良事件評價(jià)技術(shù)指導原則發(fā)布起草背景
近年來(lái)，腫瘤免疫治療是當前抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，因其在腫瘤患者中的顯著(zhù)療效而備受矚目和推崇，目前最受關(guān)注的腫瘤免疫治療則為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要針對的靶點(diǎn)包括細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1及其配體PD-L1等，大量新的免疫靶點(diǎn)藥物正處于臨床研發(fā)階段，已有免疫檢查點(diǎn)抑制劑、雙特異抗體以及細胞治療獲批用于晚期惡性腫瘤的治療，抗腫瘤免疫治療中免疫相關(guān)不良事件的識別和判定領(lǐng)域，現有指南尚不能涵蓋，給業(yè)界人員在其識別、判定和說(shuō)明書(shū)相關(guān)內容撰寫(xiě)方面帶來(lái)挑戰。如何提高免疫相關(guān)不良事件識別、判定的科學(xué)性和穩健性，提高說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)質(zhì)量，切實(shí)保障患者用藥安全，是目前監管方及業(yè)界亟需解決的問(wèn)題。CDE自2021年11月26日形成《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評價(jià)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》初稿，經(jīng)藥審中心內部討論，征求部分臨床專(zhuān)家意見(jiàn)，技術(shù)委員會(huì )審核，形成征求意見(jiàn)稿，上網(wǎng)征求意見(jiàn)1個(gè)月（2021年12月26日截止）。
二、CDE如何化繁為簡(jiǎn)、求同存異、提出操作性強的irAE定義
irAE的關(guān)系圖
當前，在不同的藥物臨床試驗中，存在不同的irAE定義，在對安全性數據進(jìn)行匯總時(shí)，難以全面系統地識別和分析irAE，這將不利于說(shuō)明書(shū)安全性信息的充分呈現，并可能影響患者的用藥安全。CDE指導原則建議免疫相關(guān)不良事件（irAE）定義為：抗腫瘤藥物/治療臨床試驗中，經(jīng)判定與免疫機制有因果關(guān)系的所有級別的藥物不良反應。需注意的是雖然稱(chēng)為免疫相關(guān)“不良事件”，但irAE實(shí)際是因抗腫瘤藥物作用機制導致的免疫機制介導引起的“不良反應”。irAE應基于藥物警戒標準和MedDRA術(shù)語(yǔ)編碼進(jìn)行識別和表征，是AE、TEAE和ADR的子集，筆者梳理了irAE與AE,TEAE,ADR的定義，分別為：
(1)AE：不良事件（adverse event），指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學(xué)事件，可以表現為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關(guān)系，（來(lái)源：2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評價(jià)技術(shù)指導原則》）。
(2)TEAE：治療中出現的不良事件（treatment emergent adverse event），亦稱(chēng)之為治療引發(fā)事件（Treatment Emergent），出現在治療期間的、但在治療前未曾發(fā)生或比治療前明顯惡化的事件，是在服藥后新出現的，或者相較于治療前更加嚴重或惡化或頻率增加的事件。（來(lái)源：ICH E9 STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS(臨床試驗的統計學(xué)原則)）。
(3)ADR：藥物不良反應（Adverse Drug Reaction），指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應。試驗用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個(gè)合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。（來(lái)源：2020年7月1日起施行的新《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》）
(4)irAE：免疫介導不良事件(immune-mediated adverse event)，抗腫瘤藥物/治療臨床試驗中，經(jīng)判定與免疫機制有因果關(guān)系的所有級別的藥物不良反應，（來(lái)源：2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評價(jià)技術(shù)指導原則》）。
三、如何建立規范性免疫相關(guān)不良事件（irAE）判定流程
在不同的藥物臨床試驗中，存在不同的irAE判定流程，CDE建議申辦者可結合研究方案的定義、數據收集等各方面考量，制定科學(xué)的流程進(jìn)行判定，呈報給CDE審核，指導原則種CDE建議3種irAE總體判定流程，分別是：
（1）基于試驗總體AE通過(guò)預設流程進(jìn)行綜合評價(jià)。該判定流程是先對所有AE進(jìn)行匯總，在匯總AE的基礎上，通過(guò)預設流程，從AE中篩選并判定irAE。
（2）在研究者判定結果基礎上，申辦者按照預先設定的流程進(jìn)一步評價(jià)匯總。研究者通?；卺t療經(jīng)驗進(jìn)行irAE判定；申辦者在研究者判定的基礎上，基于在既往臨床試驗中獲得的經(jīng)驗，再次進(jìn)行irAE判定。
（3）采用預設醫學(xué)邏輯進(jìn)行計算機程序判定。需要考慮程序預設醫學(xué)邏輯的科學(xué)性、嚴謹性和全面性，并經(jīng)過(guò)充分驗證。判定醫學(xué)考慮因素如下表：
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項目 |
重點(diǎn)內容解讀 |
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常規ADR的判定因素 |
事件與治療的時(shí)間相關(guān)性，生物學(xué)合理性，去激發(fā)或再激發(fā)試驗結果（如有），試驗組與對照組之間AE發(fā)生率的比較，藥理學(xué)和/或毒理學(xué)研究數據支持，劑量-暴露量-事件相關(guān)性（如有），以及同靶點(diǎn)藥物不良反應等。 對于存在時(shí)間相關(guān)性且不存在其他重要混雜因素的罕見(jiàn)嚴重事件，也常被判定為ADR，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中**表皮壞死解松解癥（TEN）。 |
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IrAE判定醫學(xué)考慮因素 |
IrAE是由免疫機制介導發(fā)生的，臨床表現主要與免疫細胞的活化相關(guān)，具有如下特征： 通常為脫靶免疫反應，可累及單個(gè)或多個(gè)器官系統； 部分產(chǎn)品的劑量-暴露量-安全性特征不明確，低劑量也可能導致嚴重irAE； 發(fā)生時(shí)間多樣，部分在用藥后較快發(fā)生（如細胞因子釋放綜合征通常在48小時(shí)內發(fā)生），并迅速加重；部分具有遲滯效應，在用藥數月后發(fā)生；部分在停藥后發(fā)生并持續加重； 部分irAE的發(fā)生率極低，需大樣本和長(cháng)時(shí)間觀(guān)察才能暴露； 不同作用機制的產(chǎn)品可具有相似的irAE。 |
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進(jìn)一步考慮的因素 |
（1）針對目標irAE（包括疑似irAE）是否使用了全身類(lèi)固醇治療、其他免疫抑制治療或內分泌替代治療，以及治療后轉歸； （2）病理檢測結果（如有）； （3）靶點(diǎn)免疫學(xué)機制； （4）事件與治療的時(shí)間相關(guān)性，包括長(cháng)期用藥后發(fā)生，重新用藥后事件是否再次出現或加重，以及停藥后發(fā)生并加重的情形； （5）該事件同靶點(diǎn)藥物已報告并明確為irAE； （6）目標irAE嚴重程度，單器官還是多器官/系統累及； （7）患者自身免疫疾病病史和基線(xiàn)疾病狀態(tài)； （8）安全性相關(guān)生物標記物的支持（如有）； （9）排除其他病因，與臨床表現相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷（如免疫相關(guān)性肺炎和感染性肺炎）； （10）排除其他可導致目標不良事件的合理解釋?zhuān)ɡ绺腥?、合并用藥和基礎疾病等）。 |
參考文獻
[1]http://www.cde.org.cn、同寫(xiě)意
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
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