2022年6月24日，CDE官網(wǎng)發(fā)布《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導原則（試行)》，藥物臨床試驗期間法規又新增一成員，自發(fā)布之日起實(shí)施，突破性地提出了臨床試驗期間方案變更的實(shí)際申報要求，彌補了臨床試驗期間方案變更監管的空白，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調藥品臨床試驗及上市注冊進(jìn)程，同時(shí)也為藥品研發(fā)者提供臨床期間方案變更的研發(fā)思路、方法及階段性要求。申請人作為建立藥品全生命周期的責任相關(guān)部門(mén)，應建立充分的臨床試驗期間相關(guān)變更風(fēng)險評估和報告機制，應對《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導原則（試行)》等新規的落地實(shí)施。
一、臨床試驗期間變更政策紅利助力藥物研發(fā)
2020年版《藥品注冊管理辦法》實(shí)施之前，我國臨床試驗期間的相關(guān)變更在政策法規層面并沒(méi)有明確要求。為規范臨床試驗期間變更管理，滿(mǎn)足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護臨床受試者的健康，CDE以現有國家頒布的政策法規為基礎，立足國內藥品注冊申報現狀，借鑒歐美日等發(fā)達國家/藥監組織的先進(jìn)管理理念，本著(zhù)科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結合原則，陸續制定了一系列臨床試驗期間變更管理政策，包括但不限于以下政策，如有遺漏，歡迎大家補充：
二、藥物臨床試驗期間方案變更策略
臨床試驗方案變更實(shí)施前，申辦者應先對受試者的安全風(fēng)險，以及變更試驗方案的科學(xué)性等進(jìn)行全面、深入的研究與評估，科學(xué)合理地判斷方案變更的性質(zhì)，區分實(shí)質(zhì)性變更或非實(shí)質(zhì)性變更，充分了解法規要求、臨床設計和藥物開(kāi)發(fā)策略，變更路線(xiàn)示意圖，如下圖:
筆者建議研究工作可從以下幾個(gè)步驟考慮變更策略：
1、方案變更實(shí)施前--評估分類(lèi)
臨床試驗方案變更實(shí)施前，申辦者應先對受試者的安全風(fēng)險，以及變更試驗方案的科學(xué)性等進(jìn)行全面、深入的研究與評估，科學(xué)合理地判斷方案變更的性質(zhì)，區分實(shí)質(zhì)性變更或非實(shí)質(zhì)性變更，考慮到實(shí)際工作中涉及情形繁雜且差異性大，在具體臨床試驗方案變更中，申辦者應根據具體的試驗方案設計，結合非臨床及藥學(xué)等相關(guān)研究結果，針對變更的具體項目、變更程度和范圍進(jìn)行深入分析，評估在此試驗中，該變更是否確實(shí)對試驗安全性、科學(xué)性或數據可靠性帶來(lái)顯著(zhù)的不利影響，為了幫助申請人更好地理解和操作，CDE發(fā)布的新規進(jìn)行了舉例說(shuō)明，僅供參考。
(1) 評估示例：刪除排除標準中"肝、腎功能異常者"，但非臨床安全性研究結果提示本品具有明顯的肝**或腎**，綜合評估認為，變更方案后的臨床試驗安全風(fēng)險顯著(zhù)增加。
(2) 評估示例：修訂入組標準，將病情程度由"重度"修改為"輕度"，但非臨床安全性研究結果和/或已知臨床安全性研究結果提示本品有較大**反應，變更后受試者預期風(fēng)險大于獲益。
2、方案變更實(shí)施中：準備變更申請的資料要求
對于可能增加受試者安全性風(fēng)險的方案變更，臨床試驗申辦者應及時(shí)遞交補充申請。根據變更的具體事項，在申辦者充分進(jìn)行風(fēng)險評估的基礎上，還應嚴格遵守倫理審查的相關(guān)規定和要求，必要時(shí)還應更新研究者手冊、知情同意書(shū)等相關(guān)文件并報倫理委員會(huì )審查，建議從以下幾個(gè)方面準備臨床期間的變更方案相關(guān)的技術(shù)資料：
(1) 詳細說(shuō)明變更的具體內容。提供變更前、后的臨床 試驗方案及變更事項列表對比。
(2) 詳細說(shuō)明變更的必要性、科學(xué)合理性以及受試者安全風(fēng)險控制等相關(guān)的依據并提供相關(guān)研究資料。
(3) 必要時(shí)，還應提供非臨床、藥學(xué)等相關(guān)研究資料。
(4) 必要時(shí)/如有修訂，提供知情同意書(shū)、研究者手冊。
(5) 必要時(shí)/如有修訂，提供臨床試驗綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學(xué)綜述資料。
3、方案變更實(shí)施后：
1) 申辦者向藥品審評機構提出補充申請或溝通交流申請。
注意事項：鼓勵申請人在臨床試驗期間方案變更研究及評估過(guò)程中，加強與藥審中心的溝通交流，有利于進(jìn)一步提高工作質(zhì)量和效率，建議從以下幾個(gè)方面準備臨床期間的變更方案相關(guān)的技術(shù)資料：
(1) 詳細說(shuō)明變更的具體內容。提供變更前、后的臨床 試驗方案及變更事項列表對比。
(2) 詳細說(shuō)明變更的必要性、科學(xué)合理性以及受試者安全風(fēng)險控制等相關(guān)的依據并提供相關(guān)研究資料。
(3) 必要時(shí)，還應提供非臨床、藥學(xué)等相關(guān)研究資料。
(4) 必要時(shí)/如有修訂，提供知情同意書(shū)、研究者手冊。
(5) 必要時(shí)/如有修訂，提供臨床試驗綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學(xué)綜述資料。
2) 申辦者還需要按照相關(guān)要求在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺更新信息。
注意事項：申辦者還需要按照相關(guān)要求在國家藥品監督管理局藥品審評中心的藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（網(wǎng)址：http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）更新相關(guān)信息，界面如下圖。
對于藥物臨床試驗期間方案變更，應嚴格遵守倫理審查的相關(guān)規定和要求，充分發(fā)揮倫理委員會(huì )的作用和職責，強化臨床試驗期間方案變更的風(fēng)險控制。
3) 方案變更實(shí)施后，申辦者還應按照相關(guān)要求在《研發(fā)期間安全性更新報告》（DSUR）中匯總報告。
DSUR報告依據：2020年版《藥品注冊管理辦法》明確規定，藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現的，申辦者應當按照規定，參照相關(guān)技術(shù)指導原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn、cphi及CDE培訓PPT等
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
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