前段時(shí)間，再鼎醫藥宣布與宜聯(lián)生物合作，根據協(xié)議，宜聯(lián)生物將YL212項目，即新一代DLL3抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益獨家授予再鼎醫藥及其子公司。宜聯(lián)生物將獲得預付款和基于開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售的里程碑付款等。
YL212是以DLL3為靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品，基于宜聯(lián)生物具有自主知識產(chǎn)權的TMALIN平臺所開(kāi)發(fā)。TMALIN平臺為新型抗體偶聯(lián)藥物平臺技術(shù)，其特點(diǎn)為利用腫瘤微環(huán)境來(lái)克服當前ADC藥物所面臨的挑戰。目前YL212已展現出令人鼓舞的臨床前數據。
DLL3靶點(diǎn)作用機制介紹
DLL3（Delta‐like canonical Notch ligand 3）是Notch通路配體家族的成員，在Notch信號傳導中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它是一種附著(zhù)在細胞表面的單次跨膜蛋白，由619個(gè)氨基酸組成，包含1個(gè)DSL結構域、1個(gè)胞內結構域和6個(gè)表皮生長(cháng)因子樣結構域。
研究發(fā)現，DLL3在大約80%的小細胞肺癌（SCLC）和其他神經(jīng)內分泌腫瘤中普遍表達，而在正常細胞中卻極少表達。DLL3與Notch受體結合進(jìn)而激活Notch通路，該通路與腫瘤細胞增殖、周期阻滯以及上皮間質(zhì)轉化有關(guān)。
除Notch信號通路外，DLL3還在其他信號通路中發(fā)揮作用。如DLL3通過(guò)抑制Notch信號通路激活P13K/Akt通路。隨著(zhù)DLL3表達的上調，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表達水平均上調，提示DLL3參與Wnt信號通路的激活。此外，研究還表明DLL3通過(guò)調節Nrarp的循環(huán)表達來(lái)調控Notch/Wnt信號通路。
靶向DLL3藥物研發(fā)進(jìn)展
目前靶向DLL3的藥物有單/雙抗、ADC、雙特異性T細胞接合劑(BiTE)和CAR-T等。
DLL3部分候選藥物研究進(jìn)展
來(lái)源：公司官網(wǎng)，公開(kāi)資料
在A(yíng)DC藥物研發(fā)方面，DLL3靶點(diǎn)可謂歷盡曲折。艾伯維Rova-T的失敗甚至為DLL3靶點(diǎn)的研發(fā)蒙上了一層陰影。
Rova-T的一端為靶向DLL3的IgG1單抗，另一端偶聯(lián)了細胞毒 藥物吡咯并苯二氮卓(PBD)，這是全球首 個(gè)靶向DLL3的ADC候選藥物。當初，艾伯維以58億美元的價(jià)格收購了Stemcentrx公司，獲得這款靶向DLL3的ADC藥物。
在一項開(kāi)放標簽、單臂II期TRINITY研究中，旨在評估Rova-T在SCLC患者三線(xiàn)及以上治療中的安全性和有效性。研究共納入339例SCLC患者，其中DLL3高表達患者238例，DLL3陽(yáng)性患者287例，其余52例患者的DLL3陰性或臨床試驗結果缺失。結果顯示,在DLL3高表達、陽(yáng)性和所有患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）分別為14.3%、13.2%、12.4%。所有患者的中位OS為5.6個(gè)月。
在二線(xiàn)治療SCLC的III期試驗中，Rova-T顯示出了較低的應答率，并且在延長(cháng)患者生存方面比傳統化療藥物拓撲替康表現要差。此外，在一線(xiàn)化療后測試Rova-T作為維持治療的III期試驗也不幸失敗。于是，艾伯維在2018年停止了Rova-T的后續開(kāi)發(fā)。
在DLL3靶點(diǎn)研發(fā)上折戟的還有安進(jìn)的CAR-T藥物AMG-119和IntoCell的ADC藥物AR-081，它們的失敗，一度使DLL3靶點(diǎn)研發(fā)陷入低谷。
希望的曙光
安進(jìn)的另一款藥物AMG 757，為DLL3靶點(diǎn)研發(fā)帶來(lái)了希望的曙光。AMG 757是一款雙特異性 T 細胞接合劑（HLE BiTE），經(jīng)過(guò)優(yōu)化后延長(cháng)了BiTE分子的半衰期，可以將T細胞募集到SCLC細胞附近，激活T細胞殺傷腫瘤細胞。在小鼠模型中，AMG 757通過(guò)活化T細胞使得患者來(lái)源的異種移植物和原位SCLC 腫瘤顯著(zhù)消退，表明AMG 757有望成為靶向DLL3的新型SCLC免疫治療藥物。
在2021年歐洲肺癌大會(huì )（2021 ELCC）上，AMG 757展現了良好的療效和安全性。研究共納入52例復發(fā)/難治性SCLC患者。療效方面，ORR為14%，疾病控制率(DCR)為37%。在確認部分緩解 (PR)的7例患者中，至疾病緩解的中位時(shí)間為1.8個(gè)月，在中位隨訪(fǎng)11.5個(gè)月的患者中，83%的患者的DoR大于6個(gè)月。此外，DLL3高表達者ORR更高，達到38%。
在2022年世界肺癌大會(huì )（2022 WCLC）上，AMG 757在經(jīng)過(guò)2線(xiàn)治療的SCLC患者中，ORR為23%，DCR為52%，37%的患者腫瘤縮小超過(guò)30%，中位緩解持續時(shí)間為13個(gè)月， 中位OS為13.2個(gè)月。
傳奇生物的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T產(chǎn)品。它攜帶著(zhù)兩個(gè)識別DLL3的VHH抗體片段，和一個(gè)能被腫瘤微環(huán)境中信號激活的跨膜蛋白。臨床前體內研究顯示，這一療法與傳統CAR-T療法相比，更有效地縮小腫瘤，而且外周血中的CAR-T細胞和浸潤腫瘤的CAR-T細胞數目都顯著(zhù)提升。
總的來(lái)說(shuō)，當前針對DLL3靶點(diǎn)的藥物研發(fā)還處于早期階段，候選藥物數量不多，且適應癥多集中在SCLC這一存在較大未滿(mǎn)足需求的腫瘤領(lǐng)域。SCLC約占肺癌病例的15%左右，其增殖迅速，且易在早期發(fā)生廣泛轉移，大多數SCLC患者5年生存率僅3%。除了鉑類(lèi)-依托泊苷這一一線(xiàn)化療方案外，幾乎沒(méi)有其他治療選擇，而且幾乎所有患者在接受化療治療后不久就會(huì )復發(fā)。因此SCLC迫切需要新的治療方案，DLL3靶點(diǎn)一旦驗證成功，其市場(chǎng)空間將不可估量。
參考來(lái)源：
1. Morimoto M, Nishinakamura R, Saga Y, Kopan R. Different assemblies of notch receptors coordinate the distribution of the major bronchial Clara, ciliated and neuroendocrine cells. Development.2012;139(23):4365-73.
2. https://www.acrobiosystems.cn/A4804-.html.
3. Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e.
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