近日，全國團體信息平臺正式發(fā)布了《注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰：浸入式暴露試驗要求》（T/ZJPA 002-2023）團體標準，該標準由浙江省醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )組織起草，并將于2024年02月01日起正式實(shí)施。這一團體標準的制定，填補了國內在注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰：浸入式暴露試驗要求領(lǐng)域的空白。標準規定了使用浸入式微生物暴露試驗法進(jìn)行非透氣性注射劑包裝系統密封性檢查或驗證時(shí)，應滿(mǎn)足的通用要求，并為相關(guān)操作提供了全面的指南。
該標準的出臺，不僅有助于提升國內注射劑包裝密封性的質(zhì)量標準，更進(jìn)一步確保了藥品的安全性和有效性。
一、我國包材密封性檢測法規和指導原則
包裝系統密封性（package integrity），又稱(chēng)容器密封完整性（container-closure integrity），是指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝密封性貫穿藥品整個(gè)生命周期，從藥品包裝在生產(chǎn)線(xiàn)制備開(kāi)始，到灌裝密封、滅菌、儲存、運輸、使用，都需要有合適的保障，注射劑作為高風(fēng)險無(wú)菌制劑，其質(zhì)量及安全要求極高，作為與注射劑藥品直接接觸的材料和容器，包裝系統的主要功能是為藥品提供充分保護，我們來(lái)看下國內針對包裝密封性驗證都有哪些法規和指導原則，具體如下表：
二、《注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰：浸入式暴露試驗要求》標準信息
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項目 |
內容 |
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標準號 |
T/ZJPA 002—2023 |
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中文名稱(chēng) |
注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰：浸入式暴露試驗要求 |
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英文標題 |
Package Integrity Testing of Parenteral Products-Microbial Challenge Test:Requirement for Testing by Immersion |
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發(fā)布日期 |
2024年01月23日 |
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實(shí)施日期 |
2024年02月01日 |
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起草單位 |
臺州市食品藥品檢驗研究院、浙江泰林醫學(xué)工程有限公司、正大青春寶藥業(yè)有限公司、浙江海正藥業(yè)股份有限公司、金華市食品藥品檢驗檢測研究院、紹興市食品藥品檢驗研究院、溫州市食品藥品檢驗科學(xué)研究院、浙江華海藥業(yè)股份有限公司、浙江仙琚制藥股份有限公司、浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠(chǎng)、杭州中美華東制藥有限公司、浙江普洛得邦制藥有限公司、浙江普利藥業(yè)有限公司、浙江賽默制藥有限公司。 |
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起草人 |
洪亮、劉子健、潘映秋、夏曉久、張萬(wàn)峰、徐靜、趙振波、鄭斕、盧啟寰、楊芬、凌明、王建東、倪贊、趙丹娜、李鳳敏、李林英、徐莎、金龍、于杰、吳妙蘭、熊玉琴、夏厚林。 |
三、注射劑包裝密封性檢查-微生物挑戰合規的關(guān)注點(diǎn)
國內尚未出臺針對注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰有細化的規定，且目前也無(wú)相關(guān)法規對行業(yè)進(jìn)行更具體的指導，如何合法、合規一直是業(yè)界高度關(guān)注的，本文結合《注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰：浸入式暴露試驗要求》，梳理了注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰合規的關(guān)注點(diǎn)，如有遺漏，歡迎大家留言補充，主要技術(shù)內容和適用范圍如下：
(1) 主要技術(shù)內容：本標準規定了使用浸入式微生物暴露試驗法進(jìn)行非透氣性注射劑包裝系統密封性檢查或驗證時(shí)宜滿(mǎn)足的通用要求，并為其提供指南。
(2) 適用范圍：本標準適用于注射劑及部分無(wú)菌制劑（如滴眼劑、燒傷制劑等）非透氣性包裝容器的密封性及密封工藝的研究和驗證，以及微生物侵入的風(fēng)險評估；其中給出的原則及要求可供藥品生產(chǎn)企業(yè)、檢驗機構及科研單位參考；適用于密封性檢測方法的靈敏度對比研究。本標準不適用于注射劑最終產(chǎn)品的常規放行檢查、在線(xiàn)監測及在線(xiàn)檢測。
(3) 標準購買(mǎi)信息：目前該團體標準文本需要查看原文可到全國團體信息平臺https://www.ttbz.org.cn。
(4) 浸入式微生物暴露試驗法原理
浸入式暴露試驗是一種評估注射劑包裝容器密封性的重要方法。通過(guò)將灌裝有適當培養基的注射劑包裝容器浸入挑戰微生物懸液中，使微生物有機會(huì )沿著(zhù)容器潛在的漏路進(jìn)入容器內的培養基。隨后，將容器移至適當的培養條件下，并在該條件下進(jìn)行一定時(shí)長(cháng)的培養。培養結束后，觀(guān)察容器內部的培養基是否出現微生物生長(cháng)，從而判斷該包裝容器是否存在可允許微生物侵入的漏路，即包裝完整性。
這種試驗方法不僅對包裝容器的密封性進(jìn)行了全面的評估，而且通過(guò)模擬實(shí)際應用場(chǎng)景的條件，為生產(chǎn)商提供了更具有實(shí)際意義的測試結果。這對于確保藥品在整個(gè)生命周期中的質(zhì)量和安全性至關(guān)重要，有助于提升公眾對藥品的信任度。
(5) 浸入式微生物暴露試驗法樣品試驗流程
本文結合標準中示例，梳理了浸入式微生物暴露試驗法樣品試驗流程。
1. 人工打孔樣品制備：
a）將待測樣品（方法靈敏度驗證實(shí)驗中為人工打孔樣品）浸入裝有適量制備懸液的挑戰容器中；浸沒(méi)暴露時(shí)長(cháng)宜基于實(shí)際使用條件進(jìn)行風(fēng)險評估確定，或者通過(guò)驗證研究確定。注：樣品浸沒(méi)時(shí)可能會(huì )發(fā)生上浮或移動(dòng)，因此宜考慮設置固定裝置。
b）若待測樣品體積過(guò)大導致無(wú)法完全浸沒(méi)，也可將挑戰懸液直接加至樣品表面，但在采用該方式前需先證明其合理性。
c）為保護設備及試驗人員，在挑戰試驗結束后但未開(kāi)始樣品培養前，宜用無(wú)菌水清洗樣品外壁殘留的挑戰懸液，并宜將測試樣品及對照樣品放入保護容器或無(wú)菌袋中，防止挑戰微生物及培養基在培養過(guò)程中污染培養箱。
2. 放入培養箱培養：
將測試樣品及對照樣品放入培養箱并在適宜條件下進(jìn)行培養，取陰性對照進(jìn)行促生長(cháng)試驗。
3. 觀(guān)察樣品微生物生長(cháng)結果
在培養結束后，將適量挑戰微生物（接種量宜為10-100 CFU）接種至陰性對照樣品中并進(jìn)行培養（即促生長(cháng)試驗），以確認培養體系的促微生物生長(cháng)能力。
檢查樣品內的培養基是否出現渾濁。若試驗樣品本身不易透光，或者因體積過(guò)大導致不易觀(guān)察，可將測試樣品內的部分或全部培養基轉移至獨立的透明容器中進(jìn)行檢查。
注：試驗結束后，應通過(guò)適用的滅活方法（如熱力、化學(xué)或輻照殺菌）對剩余挑戰懸液進(jìn)行處理，防止對實(shí)驗環(huán)境造成污染。
4. 結果分析
靈敏度驗證試驗結果必須滿(mǎn)足"可接受標準及結果判定"中給出的要求。即：
a）暴露試驗結束后，挑戰懸液的最低微生物濃度應滿(mǎn)足預定的目標濃度（如10-CFU/mL)。
b）陰性對照必須未出現微生物生長(cháng)。
c）陽(yáng)性對照必須出現微生物生長(cháng)。
d）若測試樣品出現微生物生長(cháng)，那么宜在后續調查中采用適當的方法進(jìn)行鑒定，確定其是否為挑戰微生物。
e）促微生物試驗必須出現挑戰微生物生長(cháng)。
f）若測試樣品無(wú)微生物生長(cháng)，樣品密封性完整。
如果試驗增設了泄漏缺陷陽(yáng)性對照樣品和浸入懸液挑戰的陰性對照樣品，那么前者在培養后必須出現微生物生長(cháng)，后者在培養后應無(wú)微生物生長(cháng)。
參考文獻
[1] www.ttbz.org.cn、浙江省醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )網(wǎng)頁(yè)等
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