在減肥賽道，禮來(lái)、諾和諾德較量已久。近日，禮來(lái)宣布了在關(guān)鍵戰役SURMOUNT-5臨床研究中大獲全勝的好消息。不僅如此，禮來(lái)在減重賽道還有值得期待的潛力產(chǎn)品。
SURMOUNT-5臨床研究，禮來(lái)勝
諾和諾德的semaglutide(司美格魯肽)和禮來(lái)的tirzepatide(替爾泊肽)被稱(chēng)為減重領(lǐng)域雙雄，司美格魯肽是一款胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），是諾和諾德的王牌產(chǎn)品，同時(shí)也是全球GLP-1藥物的代表。由于司美格魯肽僅需每周注射一次，且減重效果優(yōu)異，因此甫一上市便成為現象級藥物。2022 年，司美格魯肽一度發(fā)生全球性短缺，持續時(shí)間逾 1 年。在解決產(chǎn)能問(wèn)題之后，2023年，司美格魯肽全球收入1458.11億丹麥克朗（約212億美元），僅次于新晉"藥王"K藥的250.11 億美元。
替爾泊肽是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一款葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）受體和GLP-1受體的雙重激動(dòng)劑，該藥結合了GLP-1和GIP兩種激素的合成模擬物，能夠讓人感到飽腹。替爾泊肽于2023年11月獲FDA批準作為減肥藥上市（商品名為Zepbound），是目前唯一獲FDA批準用于肥胖治療的GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑。替爾泊肽上市后，成為司美格魯肽的主要競爭對手。
這次公布的SURMOUNT-5研究是一項隨機、多中心、開(kāi)放標簽3b期臨床試驗，旨在評估替爾泊肽和司美格魯肽，在未患糖尿病的肥胖或伴有至少一種合并癥（如高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、心血管疾?。┑某爻扇酥?，兩者的有效性與安全性。該研究的主要終點(diǎn)是第72周時(shí)，受試者體重相較于基線(xiàn)的變化情況。
結果顯示，替爾泊肽平均減輕了20.2%的體重，司美格魯肽平均減重效果為13.7%，使用替爾泊肽的參與者體重減輕了 50.3 磅，而使用 司美格魯肽的參與者體重減輕了 33.1 磅。在次要關(guān)鍵終點(diǎn)方面，替爾泊肽治療組中31.6%的患者實(shí)現了體重減輕至少25%，而使用司美格魯肽治療者僅有16.1%的患者。
該研究中，替爾泊肽的總體安全性與此前報告的SURMOUNT研究（SURMOUNT-1~4）相似。替爾泊肽和司美格魯肽最常見(jiàn)的不良事件均為輕度至中度胃腸道相關(guān)不良事件。
后續，禮來(lái)將繼續評估SURMOUNT-5的研究結果，并將拓展替爾泊肽的應用場(chǎng)景。
雖然在與司美格魯肽的頭對頭對比試驗中，替爾泊肽大獲全勝。但是隨著(zhù)兩款減重藥物的普及，真實(shí)世界中逐漸出現了諸如停藥后體重容易反彈、"司美格魯肽臉"等現象，因此，如何打造一款減重好藥，成為禮來(lái)等入局減重賽道的藥企們下一個(gè)要追求的目標。
減脂增肌，禮來(lái)押注新目標
為了保持在減重領(lǐng)域的霸主地位，禮來(lái)不斷從自身突破，繼續探索新產(chǎn)品。目前，肌肉流失是GLP-1藥物最常見(jiàn)的副作用之一，多項臨床研究表明，GLP-1RA藥物受試者減掉的體重中近20-40%為主要由肌肉質(zhì)量構成的瘦體重（又稱(chēng)去脂體重），這將導致潛在的骨折風(fēng)險、心血管風(fēng)險增加。因此，減脂增肌成為減重藥企迭代的重要方向之一，而能夠起到增肌減脂作用的ActRII抗體引起了業(yè)界關(guān)注。
ActRII（激活素Ⅱ型受體）是一種在脂肪和肌肉細胞中都有表達的激活素受體，屬于TGF-β受體家族，ActRII具有兩種亞型：ActRIIA和ActRIIB（又稱(chēng)ACVR2A和ACVR2B），脂肪組織中，通過(guò)ActRII受體的激活素信號直接促進(jìn)脂質(zhì)儲存，是內臟脂肪積累和肥胖的關(guān)鍵驅動(dòng)因素，因而阻斷脂肪細胞中的ActRII信號傳導，可促進(jìn)脂肪代謝；肌肉組織中，通過(guò)ActRII受體發(fā)出的信號會(huì )抑制肌肉生長(cháng)并促進(jìn)肌肉萎縮，因而阻斷骨骼肌中的激活素信號傳導可以促進(jìn)肌肉再生?？傊?，靶向此通路的抑制劑有望在驅動(dòng)脂肪減少的同時(shí)，增加身體的肌肉組成。
2023年7月，禮來(lái)收購生物科技公司Versanis，獲得一款對ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的ActRIIA/B抑制劑Bimagrumab，一項II期研究結果顯示，使用Bimagrumab的受試者全身脂肪顯著(zhù)降低20.5%，去脂體重增加3.6%。不過(guò)雖然減重效果可觀(guān)，但Bimagrumab存在腹瀉和肌肉痙攣等嚴重副作用，而且有5例患者因不良事件而終止研究。
為了提高在A(yíng)ctRII賽道的確定性，2024年11月，禮來(lái)再次押注ActRII靶點(diǎn)。這次禮來(lái)和國內Biotech來(lái)凱醫藥達成合作，雙方將共同推進(jìn)來(lái)凱的核心產(chǎn)品LAE102針對肥胖適應癥的臨床試驗。具體來(lái)說(shuō)，禮來(lái)將負責執行一項I期研究并承擔相關(guān)費用，來(lái)凱醫藥則繼續保有LAE102的全球權益。
LAE102是來(lái)凱醫藥自主研發(fā)的一款靶向ActRIIA的單克隆抗體，在臨床前研究中，LAE102顯示出了增肌并減脂的效果。而且與司美格魯肽聯(lián)用時(shí)，不僅能增強降脂效果，還能顯著(zhù)減少司美格魯肽引起的肌肉流失。
目前，LAE102已分別獲得FDA和中國CDE針對肥胖適應癥的新藥臨床試驗（IND）批準。即將開(kāi)展的I期臨床系一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次和多次給藥劑量遞增研究，旨在評價(jià)LAE102注射液在健康成年受試者及超重/肥胖受試者中的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)。
得益于減重領(lǐng)域布局，去年5月，禮來(lái)的市值已達4000億美元，此后股價(jià)一路攀升。今年7月，禮來(lái)的市值已突破9000億美元大關(guān)，穩居全球制藥行業(yè)市值榜首。在減重賽道，禮來(lái)與諾和諾德兩大減重雙雄之間的競爭，將會(huì )愈演愈烈，而效果更好的下一代減重藥物也將陸續出現。在這條新賽道上，中國藥企已嶄露頭角。
參考來(lái)源：
1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-zepboundr-tirzepatide-superior-wegovyr-semaglutide-head.
2.https://doi.org/10.1186/1478-811X-7-15.
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