開(kāi)年首筆大交易達成。近日，吉利德和利奧制藥（LEO Pharma）宣布建立戰略合作伙伴關(guān)系。雙方將加快利奧制藥小分子口服STAT6（信號轉導子和轉錄激活子6）抑制劑的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，并計劃用于潛在治療多種炎癥性疾病患者。
而就在兩周前，強生剛剛以3000萬(wàn)美元預付款引進(jìn)一款STAT6抑制劑。該靶點(diǎn)有何魅力，引得MNC紛紛重金押注？
吉利德的抗炎版圖
在了解STAT6靶點(diǎn)之前，我們先來(lái)看下吉利德的近況。吉利德曾經(jīng)是抗病毒領(lǐng)域明星，憑借治療丙肝、乙肝以及艾滋病的重磅藥物，名利雙收。隨著(zhù)重磅產(chǎn)品逐漸迎來(lái)專(zhuān)利懸崖，吉利德開(kāi)始尋找第二增長(cháng)曲線(xiàn)，除腫瘤外，吉利德開(kāi)始把目光聚焦在炎癥領(lǐng)域。
目前，吉利德在炎癥領(lǐng)域主要布局了JAK抑制劑：非戈替尼（filgotinib，Jyseleca）、TYK2抑制劑GLPG3667、JAK1抑制劑GLPG0555。其中非戈替尼是一種JAK1小分子抑制劑，已在歐盟、日本獲批上市，用于治療對一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）應答不足或不耐受的中度至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）成人患者，也是吉利德目前唯一獲批上市的JAK抑制劑，其余兩款尚在臨床研究階段。
公司目前還在通過(guò)對外合作方式擴大炎癥領(lǐng)域布局。2023年5月，吉利德宣布收購生物技術(shù)公司XinThera，這是一家聚焦免疫學(xué)炎癥和精準腫瘤學(xué)領(lǐng)域的公司。通過(guò)此次收購，吉利德將補充包括炎癥/免疫學(xué)MK2小分子抑制劑在內的早期管線(xiàn)資產(chǎn)。
同樣在2023年5月，吉利德再次加碼炎癥領(lǐng)域，其與Arcus合作，從之前的腫瘤學(xué)研究擴大至炎癥領(lǐng)域。兩家公司早在 2020年就達成了為期 10 年的 聯(lián)盟，重點(diǎn)是共同推進(jìn)從Arcus開(kāi)發(fā)管線(xiàn)中選擇的下一代癌癥免疫療法。此后關(guān)于炎癥領(lǐng)域的合作，吉利德將獲得雙方共同選定的最多四個(gè)適用于炎癥性疾病的靶點(diǎn)啟動(dòng)研究項目的獨家許可的早期選擇權，并向Arcus支付可能高達10億美元的期權費和里程碑付款。
此次與利奧制藥合作開(kāi)發(fā)的STAT6抑制劑進(jìn)一步擴充了吉利德的抗炎領(lǐng)域管線(xiàn)。根據協(xié)議，吉利德將收購利奧制藥的臨床前口服STAT6小分子抑制劑和靶向蛋白質(zhì)降解劑。吉利德將領(lǐng)導口服藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)工作，而利奧制藥將領(lǐng)導STAT6抑制劑潛在局部外用制劑的開(kāi)發(fā)。利奧制藥將有資格獲得高達17億美元的總付款，包括2.5億美元的預付款等。
僅僅只是臨床前產(chǎn)品就獲得如此重金押注，STAT6靶點(diǎn)有何特殊之處？
MNC搶灘布局的STAT6
STAT6是STAT家族蛋白的成員，在細胞因子信號轉導中發(fā)揮作用并介導2型輔助T細胞 (Th2) 分化。因此，STAT6 在 Th2 炎癥如特應性皮炎或哮喘的病理生理學(xué)中具有重要作用，是治療多種免疫疾病和癌癥的治療靶點(diǎn)。但是由于分子機制復雜、且SH2結構域結合口袋的高極性等問(wèn)題，導致靶向 STAT6的藥物開(kāi)發(fā)一直困難重重。
盡管如此，鑒于STAT6靶點(diǎn)巨大的市場(chǎng)潛力，還是有很多MNC加入該賽道。就在吉利德和利奧制藥達成合作協(xié)議前不久，強生宣布與日本藥企Kaken Pharmaceutical簽訂獨家許可協(xié)議，強生將獲得一款口服STAT6抑制劑KP-723在全球開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化的權利，該藥物處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。根據協(xié)議條款，強生將向Kaken支付3000萬(wàn)美元預付款、12.175億美元里程碑金額，以及個(gè)位數至低雙位數比例的銷(xiāo)售分成等。2025年，KP-723預計將開(kāi)始在特應性皮炎（AD）中的1期臨床試驗，并可能應用于其他TH2介導的疾病。
2023年7月，賽諾菲和Recludix Pharma合作，共同開(kāi)發(fā)一款臨床前口服小分子STAT6抑制劑，用于免疫和炎癥疾病患者。根據協(xié)議，Recludix將獲得1.25億美元的近期付款，以及可能獲得超12億美元的潛在開(kāi)發(fā)、監管和銷(xiāo)售里程碑，以及未來(lái)可能的產(chǎn)品銷(xiāo)售高達兩位數的版稅。賽諾菲將擁有小分子STAT6抑制劑的全球權利。
STAT6作為JAK/STAT 信號通路上的關(guān)鍵分子，在維持通路運行和基因表達方面發(fā)揮重要的功能，其參與的信號通路與多種疾病有關(guān)，是過(guò)敏性疾病中Th2炎癥的核心驅動(dòng)因素，在免疫應答、炎癥反應以及細胞增殖等多個(gè)生理過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。除炎癥性疾病外，還與淋巴瘤等發(fā)病機制相關(guān)。據不完全統計，目前在研的STAT6藥物約十余種，均處于臨床早期階段，國內在該賽道布局的有杭州百新生物等，處于臨床前階段。
參考來(lái)源：
1.https://www.fiercepharma.com/pharma/gilead-s-filgotinib-dream-nears-end-partnership-rebuild-blow-to-ceo-s-diversification-plan.
2.Lu X, Zhou Z Y, Xin Y, et al. Matching-Adjusted Indirect Comparisons of Filgotinib vs Vedolizumab, Tofacitinib, and Ustekinumab for Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis[J]. Inflammatory Bowel Diseases, 2023: izad037.
3.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01009.
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