近日，Sarepta Therapeutics 宣布，其治療杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）的基因療法Elevidys出現首例治療相關(guān)死亡病例，該患者在接受Elevidys治療后因急性肝衰竭（ALF）死亡。受此消息影響，公司當日股價(jià)暴跌27%，目前總市值約71億美元。
Elevidys是一款基于腺相關(guān)病毒載體（AAV rh74）的重組基因療法。此次患者死亡事件，使基因療法的安全性再次被推上風(fēng)口浪尖，尤其是AAV載體，還是基因療法的理想載體嗎?
關(guān)于DMD首 款基因療法
DMD是一種致命的罕見(jiàn)X連鎖退行性神經(jīng)肌肉疾病，全世界大約每3500-5000名男性新生兒中就有1名DMD患兒。DMD主要是由體內編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發(fā)生突變引起，這種致病性變異會(huì )導致肌纖維的完整性遭到破壞，進(jìn)而導致肌肉纖維化以及肌肉的萎縮與退化。由此常引發(fā)呼吸和/或心臟衰竭，使得患者的預期壽命很少超過(guò)40歲。
很長(cháng)時(shí)間以來(lái)，DMD治療策略主要以緩解癥狀和改善生活質(zhì)量為主，沒(méi)有治愈的方法。隨著(zhù)基因療法的進(jìn)展，旨在恢復抗肌萎縮蛋白正常表達的基因治療手段為DMD患者帶來(lái)了治愈希望。
Elevidys由Sarepta和羅氏聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是一種基于腺病毒（AAV rh74）的重組基因療法，于2023年6月獲FDA批準上市，成為全球首 款針對DMD的基因療法，價(jià)格設定為每劑310萬(wàn)美元。
雖然價(jià)格高昂，但Elevidys的業(yè)績(jì)依然亮眼。2024年第四季度，Elevidys總營(yíng)收達3.842億美元，環(huán)比增長(cháng)112%。結合其2024年前三個(gè)季度的業(yè)績(jì)，Elevidys在2024年全年總營(yíng)收為8.21億美元，遠超公司預期。Sarepta預計，2025年Elevidys產(chǎn)品收入將在29億至31億美元之間。
雖然業(yè)績(jì)可觀(guān)，但安全性問(wèn)題猶如懸頂的達摩克利斯之劍。從作用機制上來(lái)說(shuō)，Elevidys是將表達微抗肌萎縮蛋白的轉基因包裝在A(yíng)AV病毒載體中，而AAV載體在體內自然分布傾向于肝臟，即便Elevidys為了降低中樞神經(jīng)系統暴露風(fēng)險，采用了從非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中分離出的AAVrh74病毒載體進(jìn)行遞送，但仍然避免不了肝毒性風(fēng)險。
作為基因療法成敗的關(guān)鍵，AAV還是理想載體嗎？
AAV是一種單鏈DNA病毒，本身無(wú)自主復制能力。一般情況下，AAV 載體基因組幾乎不整合到宿主細胞基因組中，而是以附加體的形式游離于宿主染色體之外，因此，在非分裂組織細胞中能夠長(cháng)時(shí)間表達目的基因。AAV載體還具有較高的轉導效率、且宿主范圍廣，可轉導分裂和靜止期細胞，具有特定組織和細胞的靶向性、相對較低的免疫原性等。因此，在眾多病毒載體中，AAV載體憑借著(zhù)較高的安全性與轉基因效率，成為了基因治療領(lǐng)域中的一款明星載體，約90%的基因治療臨床試驗都在使用AAV。
盡管如此，AAV還是不可避免地要面對肝毒性風(fēng)險。早在2020年，安斯泰來(lái)旗下一款基因療法AT132，因患者發(fā)生肝功能衰竭，試驗一度暫停。AT132是一款由AAV8載體裝載MTM1基因的功能性拷貝，用于X連鎖肌管性肌?。╔LMTM）的治療。
無(wú)獨有偶，輝瑞公司的在研DMD基因療法PF-06939926 曾在II期臨床研究中出現了患者死亡病例，且III期CIFFREO研究未達主要終點(diǎn)，最終被終止研發(fā)。
除了肝毒性風(fēng)險外，AAV載體是否致癌的猜測也存在爭議。雖然在進(jìn)入細胞之后，AAV攜帶的轉基因通常不會(huì )整合到細胞的基因組中。但是在小鼠模型中，研究人員發(fā)現，少量AAV載體的基因組會(huì )整合到宿主的DNA中，甚至是整合到包含多個(gè)調節RNA的Rian位點(diǎn)（與肝細胞癌發(fā)病相關(guān)）。在2020年，UniQure的一款針對血友病的AAV基因療法使得一名患者患上肝細胞癌（HCC），這位患者于2019年末接受了遞送IX基因的AAV5載體的注射。盡管后面證實(shí)該患者患有乙肝和丙肝病毒感染，本身是HCC的高發(fā)人群，因此發(fā)現的腫瘤或與AAV治療無(wú)關(guān)。但關(guān)于A(yíng)AV載體致癌的爭議從未停止。
2021年，FDA曾就AAV基因療法的毒性風(fēng)險召開(kāi)了為期兩天的咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議，集中討論了AAV載體插入的致癌風(fēng)險、臨床前研究或臨床研究中提示的肝毒性、神經(jīng)毒性風(fēng)險等問(wèn)題。
除了安全性問(wèn)題外，AAV載體也存在一些其他缺陷，比如包裝容量不高于5K，這限制了AAV 載體在不同疾病治療方面的更廣泛應用。不少患者對 AAV 有預存免疫反應，這進(jìn)一步限制了AAV載體在患者人群中的更廣泛應用。
不可否認，AAV載體目前依然是基因療法應用最廣泛的載體。Elevidys強勁的市場(chǎng)表現也說(shuō)明了對于致死性疾病，患者群體愿意承擔可控風(fēng)險以換取生存希望。但這不應該成為基因療法安全性問(wèn)題的避風(fēng)港。對新一代AAV載體的改進(jìn)，應當瞄準提升療效，對目標細胞和器官的生物選擇性更高這個(gè)方向。
參考來(lái)源:
1.https://www.nature.com/articles/s41392-021-00487-6
2.https://www.uniqure.com/investors-media/press-releases
3.https://whtc.com/2022/08/11/novartis-reports-zolgensma-caused-two-deaths-from-liver-failure/
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