超預期的三個(gè)月

       ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。這是一種罕見(jiàn)且致死的心肌病，平均而言，患者在確診后只能存活2-5年。

       雖然ATTR-CM屬于罕見(jiàn)病，但是市場(chǎng)規模也相當可觀(guān)。海外分析師預測到2030年，ATTR-CM市場(chǎng)規模將突破112億美元。而此前的治療方案極為有限，存在極大的未滿(mǎn)足的臨床需求。

       2024年之前，只有輝瑞的TTR蛋白穩定劑Tafamidis獲批用于治療ATTR-CM，去年的銷(xiāo)售額達到了55億美元。數據顯示，約1/3的患者使用Tafamidis仍會(huì )發(fā)生疾病進(jìn)展。

       不過(guò)，美國大部分醫生認為鑒于Tafamidis的口服易用性，原始安全性和積累的真實(shí)世界數據，仍有望保持ATTR-CM市場(chǎng)的最大份額。這也被視為Amvuttra最大、甚至難以逾越的存在。然而，似乎只用了三個(gè)月，Alnylam就扭轉了市場(chǎng)預期。

       在3月獲批治療ATTR-CM后，Amvuttra在今年二季度的銷(xiāo)售額達到了4.92億美元，同比增長(cháng)114%。

       Amvuttra的表現，遠超分析師約3.65億美元的預期，這也帶動(dòng)了公司整體收入的超預期增長(cháng)。

       根據財報，截至6月30日，已有約1400名ATTR-CM患者正在接受Amvuttra治療，貢獻了1.5億美元收入。盡管時(shí)間較短，但強勁的增長(cháng)勢頭，讓Alnylam信心滿(mǎn)滿(mǎn)，大幅上調了公司全年產(chǎn)品收入預期：

       從此前的20.5億-22.5億美元上調至26.5億-28億美元。其中，TTR產(chǎn)品組合（包括Amvuttra和另一款RNAi療法Onpattro，二季度銷(xiāo)售額0.5億美元）的收入指引，則從16億-17.3億美元上調至21.8億-22.8億美元。以中值22.3億美元計算，TTR組合將比2024年12億美元的銷(xiāo)售額，增長(cháng)約10億美元。

       Alnylam在電話(huà)會(huì )上表示，（Amvuttra）這樣的增長(cháng)不僅僅是曇花一現，預計將持續可持續增長(cháng)，這也是公司上調業(yè)績(jì)指導的核心原因。按照這個(gè)勢頭，僅ATTR-CM這一適應癥，可能用不了兩年時(shí)間，就將為Alnylam貢獻一個(gè)重磅炸彈。

       更重要的是，在公司CEO看來(lái)，Amvuttra對ATTR-CM的適應癥獲批標志著(zhù)公司進(jìn)入增長(cháng)新階段，并有望在今年實(shí)現“可持續的非GAAP盈利”。

       這對Alnylam意義重大。自2002年成立以來(lái)，其已成功獲批4款RNAi藥物，但至今尚未盈利。而二季度的表現，讓市場(chǎng)對公司的未來(lái)盈利能力信心倍增。

       起量三件套

       事實(shí)上，市場(chǎng)早有預期，Amvuttra會(huì )為ATTR-CM二線(xiàn)治療帶來(lái)一定改變，但沒(méi)想到，改變來(lái)得如此迅猛和全面。

       Tafamidis此前獨占市場(chǎng)多年，單看主要終點(diǎn)等療效數據，Amvuttra與之相差也并不大：

       前者的三期試驗顯示，治療30個(gè)月后，與安慰劑相比，Tafamidis顯著(zhù)降低全因死亡率和心血管相關(guān)住院率；主要終點(diǎn)的單個(gè)評價(jià)終點(diǎn)結果證明，與安慰劑組相比，Tafamidis組的全因死亡率和心血管相關(guān)住院率分別降低了30%和32%。

       后者的三期試驗則顯示，總體患者和接受單藥治療患者（基線(xiàn)時(shí)未接受Tafamidis治療的患者）分別實(shí)現了全因死亡率和復發(fā)性心血管事件綜合指標28%和33%的降低；Amvuttra組也達到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，總體患者的全因死亡率降低了36%，單藥治療的患者降低了35%。

       而Amvuttra接近50萬(wàn)美元的年治療費用，卻比Tafamidis25萬(wàn)美元左右的標價(jià)，貴上1倍。加上注射不及小分子口服的可及性高，市場(chǎng)認為推廣Amvuttra作為一線(xiàn)治療將面臨極大挑戰。

       尤其是，醫生端的固有認知。盡管醫生都承認Amvuttra的作用機制比穩定劑具有優(yōu)勢，Tafamidis通過(guò)穩定轉甲狀腺素蛋白起作用，vutrisiran則充當RNA沉默劑以減少致病蛋白的產(chǎn)生，但他們也強調，心臟病學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)不再過(guò)度解釋生物學(xué)原理，而是專(zhuān)注于臨床數據。

       起初，Alnylam也是以吸收二線(xiàn)患者為重點(diǎn)。但很快，公司發(fā)現，一線(xiàn)治療起量也很快。按照電話(huà)會(huì )上的說(shuō)法，兩者是均衡的。言下之意，目前1400名患者中約50%是一線(xiàn)使用Amvuttra。

       那么，Amvuttra是怎么做到的？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，準入先行、支付提速、獲得醫生認可。

       首先是快速進(jìn)入處方目錄，超預期表現驅動(dòng)快速增長(cháng)。截至目前，約80%的患者已經(jīng)可以通過(guò)保險獲得處方，而這一進(jìn)展原本預計要到2025年底才能完成。同時(shí)，公司建立了完善的給藥網(wǎng)絡(luò )，確保美國約90%的患者能夠在距離居住地10英里內接受治療。

       其次是大多數支付方（包括聯(lián)邦醫療保險按服務(wù)收費計劃、聯(lián)邦醫療保險優(yōu)惠計劃和商業(yè)保險）已將Amvuttra納入一線(xiàn)首選治療范圍，這也成為銷(xiāo)量增長(cháng)的關(guān)鍵驅動(dòng)力之一。

       現實(shí)中患者對Amvuttra的獲取非常便捷，很少遇到來(lái)自支付方阻力，包括“分步編輯”等限制。此前市場(chǎng)預期，商?？赡芤蠡颊呦仁褂肨afamidis再使用Amvuttra，但按照公司的說(shuō)法，很少有商保這樣做。顯然，海外支付方對這種罕見(jiàn)病的創(chuàng )新療法仍大力支持。

       醫生的快速接納是最后一環(huán)。自上市以來(lái)，Amvuttra的處方醫生基數季度環(huán)比增加了兩倍，同時(shí)，社區醫生和學(xué)術(shù)醫生都在使用，新處方醫生和重復處方醫生也在使用。

       根據海外機構對于A(yíng)TTR-CM領(lǐng)域KOL的調研，他們不僅看好Amvuttra在混合表型新診斷患者中的主導地位，更認為它將是Tafamidis進(jìn)展患者的首選。

       一線(xiàn)、二線(xiàn)雙優(yōu)選，從結果來(lái)看也的確如此。過(guò)去3個(gè)月，Amvuttra起初主要是圈到了使用Tafamidis后疾病進(jìn)展的患者，但很快不僅成功進(jìn)入一線(xiàn)治療市場(chǎng)，還吸引了部分患者從口服穩定劑轉換到Amvuttra的治療方案。

       也就是，Alnylam正在搶走輝瑞的蛋糕。

       顛覆常識

       制藥行業(yè)長(cháng)期存在一個(gè)“常識”：在相對成熟的領(lǐng)域，后來(lái)者單純依靠療效優(yōu)勢，無(wú)論微弱抑或強烈優(yōu)勢，都很難輕松突破先行者根深蒂固的商業(yè)壁壘，尤其當對手是商業(yè)化實(shí)力強大的MNC。

       這樣的案例，很常見(jiàn)。而ATTR-CM領(lǐng)域的另一個(gè)后來(lái)者BridgeBio的選擇，似乎也印證了這一點(diǎn)。其選擇了在核心產(chǎn)品acoramidis正式上市之前，就賣(mài)出商業(yè)化權益，落袋為安。

       Alnylam則選擇與巨頭硬剛。在其運作下，Amvuttra不僅放量迅速，還將極大挑戰輝瑞在該領(lǐng)域獨霸多年的市場(chǎng)地位，改寫(xiě)ATTR-CM市場(chǎng)的競爭格局。

       在部分深耕TTR-CM領(lǐng)域的KOL眼中，Amvuttra將在未來(lái)的一線(xiàn)治療中占據最大份額，約為50%，其次是Tafamidis，acoramidis則占據剩余的市場(chǎng)份額。

       一位波士頓的心臟病專(zhuān)家指出，對于新診斷的ATTR-CM患者，特別是占40-45%的混合表型或病情更嚴重的患者，Amvuttra將表現出色。

       來(lái)自西奈山醫院的卡洛斯·桑托斯-加列戈醫生更是表示，他希望將60-70%的新診斷ATTR-CM患者使用Amvuttra進(jìn)行治療。

       他偏愛(ài)Amvuttra的理由有四點(diǎn)：Amvuttra對心肌病和多發(fā)性神經(jīng)病的全面療效，3月注射一次的依從性，未來(lái)Tafamidis仿制藥上市后聯(lián)合用藥的潛力，以及其所在機構先采購后報銷(xiāo)的處方經(jīng)濟優(yōu)勢。

       顯然，Alnylam讓我們看到了中小藥企也有“打敗”MNC的可能。而這不僅要求企業(yè)自身產(chǎn)品實(shí)力夠硬，也就是機制或者療效優(yōu)勢，同時(shí)更加要求，藥企必須提前補齊商業(yè)化短板，策略精準、執行力也不能掉隊。

       從Amvuttra的超預期就能看出，在市場(chǎng)準入以及患者支付等層面，Alnylam的團隊行動(dòng)力十分高效。當然，你可能會(huì )說(shuō)Alnylam此前已經(jīng)有比較豐富商業(yè)化經(jīng)驗。

       那么，不久前被默沙東100億美元收購的Verona可以提供另一個(gè)視角，即在核心產(chǎn)品商業(yè)化之前，找到合適的人、提前做好商業(yè)化準備的重要性。

       Verona不僅引入了有20年商業(yè)化經(jīng)驗的高管，還制定了周密的策略，并高效執行。按照公司的說(shuō)法，其核心策略是聚焦于高處方量的醫療服務(wù)提供者（HCPs），并重點(diǎn)針對高處方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了約120場(chǎng)專(zhuān)家教育項目。銷(xiāo)售團隊還積極參加了重要的全國和區域性肺病學(xué)會(huì )議，以支持產(chǎn)品上市。

       在可及性方面，Ensifentrine通過(guò)獨家認證的專(zhuān)業(yè)藥房網(wǎng)絡(luò )進(jìn)行分銷(xiāo)，確保了產(chǎn)品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona還推動(dòng)Ensifentrine納入治療指南。

       與Alnylam類(lèi)似，Verona的COPD新藥Ensifentrine上市之初，市場(chǎng)還在擔憂(yōu)，一款小分子藥，如何打得過(guò)賽諾菲的度普利尤單抗、GSK的美泊利珠單抗呢？

       上市之后，市場(chǎng)發(fā)現，Ensifentrine與前者幾乎無(wú)競爭，加上自身使用、療效優(yōu)勢及商業(yè)化布局，放量迅速。也正因此，Verona獲得了默沙東的青睞。

       與之相比，Alnylam選擇了一條更艱難的道路——自主研發(fā)并直接挑戰行業(yè)巨頭。整個(gè)行業(yè)的未來(lái)競爭版圖，也正在這些勇敢者的挑戰中，發(fā)生著(zhù)或微妙或劇烈的變化。

       Alnylam的經(jīng)歷，對已經(jīng)經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，迎來(lái)階段成果檢驗期的國內創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是最大啟示。