2025 年 8 月 5 日，輝瑞在公布第二季度業(yè)績(jì)時(shí)，突然宣布終止8個(gè)臨床階段項目，包括曾被寄予厚望的PROTAC抗癌藥聯(lián)合試驗、唯一在研GLP-1藥物以及B7-H4 ADC療法。這一戰略收縮規模之大、范圍之廣實(shí)屬罕見(jiàn)，尤其GLP-1領(lǐng)域三度折戟后徹底歸零，更折射出減肥藥賽道殘酷的競爭現實(shí)。

一、終止項目

1.PROTAC 藥物 vepdegestrant

vepdegestrant 由 Arvinas 開(kāi)發(fā) ，是一款可口服、靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC），能夠誘導野生型和突變型 ER 的降解。2021 年 7 月，輝瑞以可能高達 20.5 億美元的總交易額引進(jìn)該產(chǎn)品全球權益。今年 6 月，vepdegestrant 向美國食品藥品監督管理局（FDA）申報上市，用于治療既往接受過(guò)內分泌藥物治療、攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2 - 晚期或轉移性乳腺癌患者，成為全球首個(gè)申報上市的 PROTAC 藥物。

此次輝瑞終止的兩個(gè) vepdegestrant 臨床項目，分別是聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑哌柏西利二線(xiàn)治療 ER+/HER2 - 晚期或轉移性乳腺癌患者的 II 期 VERITAC 4 研究，以及聯(lián)合在研 CDK4 抑制劑 atirmociclib 一線(xiàn)治療 ER+/HER2 - 晚期或轉移性乳腺癌患者的 II 期研究 。不過(guò)，這兩項聯(lián)合試驗的終止，目前并未影響 vepdegestrant 單藥的上市進(jìn)程。

2.GLP-1 獨苗 PF-06954522

PF-06954522 作為輝瑞在臨床階段僅存的 GLP-1 藥物，其在慢性體重管理 I 期研究中的失利，意味著(zhù)輝瑞在 GLP-1 賽道布局幾乎全軍覆沒(méi)。此前，輝瑞在 GLP-1 賽道已屢遭挫折，2023 年每日 1 次口服 lotiglipron 因安全性問(wèn)題（肝酶升高、潛在藥物性肝損傷風(fēng)險）被迫擱置 ；2024 年每日 2 次口服 danuglipron 因缺乏競爭力且耐受性差被舍棄 ，之后寄予厚望的每日 1 次口服danuglipron 緩釋劑型又出現肝毒性隱憂(yōu)而被徹底終止開(kāi)發(fā)。如今 PF-06954522 的失敗，徹底宣告輝瑞在這一熱門(mén)減肥降糖賽道的折戟。

3.B7-H4 ADC

felmetatug vedotin 是輝瑞收購 Seagen 所得的一款 B7-H4 ADC 藥物，用于治療晚期實(shí)體瘤。目前 B7-H4 ADC 賽道競爭激烈，雖然輝瑞對該藥物寄予厚望，但在評估現有臨床數據后認為，其不太可能在晚期實(shí)體瘤患者（包括三陰性乳腺癌）的標準化療方案中取得有意義的改善，因此決定終止 I 期研究 。而與此同時(shí)，由 GSK / 翰森合作開(kāi)發(fā)的 HS-20089 已推進(jìn)至 III 期臨床階段，在該賽道處于領(lǐng)先地位。

二、PROTAC 明星的困境：聯(lián)合療法為何被砍？

vepdegestrant 作為全球首個(gè)申報上市的 PROTAC 藥物，在乳腺癌治療領(lǐng)域備受關(guān)注。其單藥治療攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2 - 晚期或轉移性乳腺癌，已獲 FDA 受理，這無(wú)疑是 PROTAC 技術(shù)發(fā)展的一個(gè)重要里程碑 。然而，輝瑞卻在此時(shí)做出終止兩項關(guān)鍵聯(lián)合用藥試驗的決策，著(zhù)實(shí)令人意外。一項是聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑哌柏西利的二線(xiàn)治療試驗，另一項是聯(lián)合在研 CDK4 抑制劑atirmociclib 的一線(xiàn)治療試驗 。這種單藥進(jìn)展順利與聯(lián)合試驗終止的矛盾情況，引發(fā)了業(yè)界的諸多猜測和深入探討。

從聯(lián)合用藥毒性疊加風(fēng)險來(lái)看，CDK4/6 抑制劑常見(jiàn)的不良反應如骨髓抑制，可能在與 vepdegestrant 聯(lián)合使用時(shí)進(jìn)一步加重，對患者的耐受性和安全性構成挑戰 。多種藥物聯(lián)用可能引發(fā)復雜的藥物相互作用，影響藥效甚至產(chǎn)生新的毒副作用，這使得輝瑞在權衡利弊后，對聯(lián)合試驗持謹慎態(tài)度。

商業(yè)化優(yōu)先級調整也是重要因素。輝瑞或許認為，當前集中資源推動(dòng) vepdegestrant 單藥上市，是實(shí)現商業(yè)價(jià)值最大化的策略。單藥上市不僅能更快地滿(mǎn)足市場(chǎng)對新型乳腺癌治療藥物的需求，還能降低研發(fā)成本和風(fēng)險 。在資源有限的情況下，優(yōu)先確保單藥上市的成功，有助于輝瑞在 PROTAC 藥物市場(chǎng)占據先機，后續再根據單藥的市場(chǎng)表現和臨床反饋，考慮聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)。

此外，競品進(jìn)度壓力也不容忽視。阿斯利康等藥企同類(lèi) PROTAC 藥物研發(fā)加速推進(jìn)，給輝瑞帶來(lái)了緊迫感。如果輝瑞在聯(lián)合療法上耗費過(guò)多時(shí)間和資源，而競品的單藥或聯(lián)合產(chǎn)品率先上市，輝瑞將面臨巨大的市場(chǎng)競爭壓力 。因此，輝瑞選擇聚焦單藥，加快上市步伐，以在激烈的市場(chǎng)競爭中取得優(yōu)勢地位。

這一系列決策也反映出，PROTAC 技術(shù)雖前景廣闊，但在聯(lián)合用藥方面仍面臨著(zhù)諸多挑戰，包括藥物相互作用的復雜性、安全性評估的難度以及市場(chǎng)競爭帶來(lái)的不確定性 。

三、GLP-1 三連?。嚎诜p肥藥夢(mèng)碎之路

1.三年潰敗歷程

2015 年，輝瑞與索賽醫藥合作，開(kāi)啟了在 GLP-1 賽道的征程，推出了洛替格魯肽（Lotiglipron）和達努格魯肽（Danuglipron）兩款口服小分子藥物 。然而，2023 年 6 月，Lotiglipron 在 2 期臨床試驗中，受試者出現轉氨酶升高，暴露出肝損傷風(fēng)險警報，輝瑞緊急叫停該項目 。僅半年后，2023 年 12 月，每日兩次給藥的 Danuglipron 在 2b 期臨床試驗中，因患者胃腸道不耐受比例太高，高達 73% 的患者出現惡心，47% 的患者出現嘔吐，25% 的患者出現腹瀉 ，超過(guò) 50% 的患者因副作用中止治療，使得這款藥物再次鎩羽而歸。

輝瑞并未放棄，對 Danuglipron 進(jìn)行劑型改良，開(kāi)發(fā)每日一次的優(yōu)選緩釋制劑，試圖改善耐受性問(wèn)題 。但在 2025 年 4 月，最新臨床結果顯示，一名無(wú)癥狀的受試者在使用改良劑型后出現潛在的藥物性肝損傷，雖停藥后癥狀恢復正常 ，但輝瑞綜合所有臨床數據及監管機構的建議，最終決定終止該藥物的開(kāi)發(fā)。隨著(zhù) Danuglipron 的失敗，輝瑞在 GLP-1 賽道的布局基本宣告全軍覆沒(méi)，曾經(jīng)的雄心壯志化為泡影。

2.致命傷分析

從藥物特性來(lái)看，小分子口服制劑在平衡生物利用度與毒性方面存在天然難題 。GLP-1 受體結構復雜，小分子藥物為了達到與多肽類(lèi)藥物相似的效果，需要在體內達到較高濃度 ，這就增加了藥物的毒性風(fēng)險。小分子藥物通常是從頭設計，與內源性多肽相比，在人體內容易產(chǎn)生何種反應存在不確定性，脫靶效應可能導致更高的不良反應發(fā)生率 ，還可能與非 GLP-1 受體發(fā)生交叉反應，進(jìn)一步增加肝毒性風(fēng)險。為了快速達到有效血藥濃度，小分子藥物可能加重肝臟代謝負擔，引發(fā)潛在的代謝功能問(wèn)題 。

在市場(chǎng)環(huán)境方面，目前 GLP-1 市場(chǎng)由注射劑主導，如諾和諾德的司美格魯肽、禮來(lái)的替爾泊肽等注射劑型在市場(chǎng)上占據領(lǐng)先地位 。這些注射劑經(jīng)過(guò)長(cháng)期臨床驗證，療效和安全性得到廣泛認可 。輝瑞的小分子口服 GLP-1 藥物在療效上并沒(méi)有展現出突破性?xún)?yōu)勢，難以與現有注射劑產(chǎn)品競爭 。諾和諾德的口服版司美格魯肽已搶占先機，于 2025 年 1 月登陸中國市場(chǎng)，50 毫克劑型在68 周臨床試驗中的平均減重達 15.1% ，這使得輝瑞在口服 GLP-1 領(lǐng)域面臨巨大的競爭壓力，市場(chǎng)份額被嚴重擠壓。

3.新的希望？

不過(guò)，輝瑞似乎還未徹底放棄 GLP-1 賽道。根據醫藥魔方數據庫，輝瑞在 2025 年 5 月公開(kāi)了一個(gè)全新的 GLP-1 相關(guān)抗體偶聯(lián)藥物專(zhuān)利 。該專(zhuān)利涉及的藥品類(lèi)別為創(chuàng )新藥、生物藥、抗體、腸促胰島素通路藥物，靶點(diǎn)包括 GLP-1 受體（GLP-1R）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放肽受體（GIPR） ，作用機制為 GLP-1R 激動(dòng)劑、抗 GIPR 抗體偶聯(lián)藥物 。從研發(fā)賽道排名來(lái)看，在全球和中國研發(fā)賽道均排名第 一 。這表明輝瑞試圖通過(guò)抗體偶聯(lián)藥物這一新技術(shù)平臺，在 GLP-1 賽道另辟蹊徑。

然而，抗體偶聯(lián)藥物的研發(fā)同樣充滿(mǎn)挑戰，需要解決抗體與藥物的偶聯(lián)工藝、藥物釋放的精準控制、潛在的免疫原性等問(wèn)題 。目前該專(zhuān)利處于臨床前階段，距離上市還有很長(cháng)的路要走 ，其能否成功開(kāi)發(fā)并在市場(chǎng)上取得一席之地，仍存在諸多不確定性 。但這一舉措也顯示出輝瑞在 GLP-1 賽道持續探索的決心，未來(lái)其發(fā)展動(dòng)向值得行業(yè)密切關(guān)注。

四、ADC 戰線(xiàn)收縮：B7-H4 賽道提前棄賽

輝瑞終止 felmetatug vedotin（B7-H4 ADC）治療晚期實(shí)體瘤的 I 期研究，背后有著(zhù)深層次的競爭因素。在 B7-H4 ADC 賽道，翰森制藥與 GSK 合作的 HS-20089 已處于領(lǐng)先地位，推進(jìn)至 III 期臨床階段 。HS-20089 在實(shí)體瘤 I 期研究中初步展現出治療潛力，截至 2023 年 4 月 11 日，44 例晚期實(shí)體瘤（41 例乳腺癌，2 例卵巢癌，1 例子宮內膜癌）患者接受了 0.7 - 7.2mg/kg HS-20089 治療 。在 33 例可評估療效的患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）為 24.2%（8/33），疾病控制率（DCR）為 63.6%（21/33） 。三陰性乳腺癌（TNBC）亞組患者的 ORR 更是達到 37.5%（6/16），其中 4.8mg/kg 或 5.8mg/kg 劑量組患者的 ORR 達到 41.7%（5/12） 。這些積極的數據，使得 HS-20089 在該賽道占據了有利的競爭位置。

相比之下，輝瑞的 felmetatug vedotin 在臨床數據上未能展現出足夠的優(yōu)勢，難以在激烈的競爭中脫穎而出 。在評估現有臨床數據后，輝瑞認為 felmetatug vedotin 不太可能在晚期實(shí)體瘤患者（包括三陰性乳腺癌）的標準化療方案中取得有意義的改善 。繼續投入資源進(jìn)行研發(fā)，不僅面臨著(zhù)較高的失敗風(fēng)險，而且即使成功上市，在市場(chǎng)上也可能難以與 HS-20089 等競品競爭，因此輝瑞果斷選擇終止該項目。

輝瑞在 B7-H4 ADC 賽道的退出，反映出當前 ADC 領(lǐng)域競爭的激烈程度以及靶點(diǎn)扎推帶來(lái)的問(wèn)題 。隨著(zhù) ADC 技術(shù)的發(fā)展，眾多藥企紛紛布局這一領(lǐng)域，導致靶點(diǎn)集中在一些熱門(mén)分子上，如 B7-H4、HER2、TROP2 等 。這種靶點(diǎn)扎推的現象，使得 “第二梯隊” 的 ADC 產(chǎn)品生存空間被嚴重擠壓 。除了翰森制藥 / GSK 的 HS-20089 在 B7-H4 ADC 賽道領(lǐng)先外，還有其他藥企也在該靶點(diǎn)上進(jìn)行研發(fā)，市場(chǎng)競爭異常激烈 。

在這種競爭環(huán)境下，資源整合潮逐漸興起 。藥企為了提高競爭力，通過(guò)并購、合作等方式整合資源，優(yōu)化研發(fā)管線(xiàn) 。一些小型藥企可能會(huì )因為缺乏資源和技術(shù)優(yōu)勢，難以在競爭中立足，從而被大型藥企收購或合作 。而大型藥企則通過(guò)整合資源，集中力量開(kāi)發(fā)更有潛力的產(chǎn)品，提高研發(fā)效率和成功率 。

輝瑞作為全球知名藥企，在 B7-H4 ADC 賽道的敗退，也可能促使其轉向更前沿的靶點(diǎn)布局 。尋找尚未被充分開(kāi)發(fā)、具有獨特作用機制的靶點(diǎn)，有望避開(kāi)激烈的競爭，開(kāi)發(fā)出具有差異化優(yōu)勢的 ADC 產(chǎn)品 。目前，一些新興靶點(diǎn)如 CD25、CDH17 等逐漸受到關(guān)注，輝瑞也已啟動(dòng)全球首個(gè) CD25 ADC 臨床試驗 ，這或許是其在 ADC 領(lǐng)域尋求新突破的信號 。隨著(zhù)行業(yè)的發(fā)展，ADC 領(lǐng)域的競爭將不僅僅局限于產(chǎn)品本身，還包括靶點(diǎn)的創(chuàng )新和研發(fā)策略的優(yōu)化 。

總結

此次管線(xiàn)大清洗，是輝瑞面對GLP-1困局與ADC紅海的一次戰略重整。盡管砍項目背后是數十億美元的沉沒(méi)成本，但巨頭展現的決斷力值得深思：當口服GLP-1小分子技術(shù)路線(xiàn)被反復證偽，及時(shí)止損比盲目跟風(fēng)更需要勇氣；當ADC賽道陷入同質(zhì)化廝殺，退出非核心戰場(chǎng)或是更高明的卡位。

值得玩味的是，輝瑞在GLP-1領(lǐng)域的專(zhuān)利火種仍未熄滅，那些聚焦“抗體偶聯(lián)”的新概念療法，或許正暗藏下一輪技術(shù)革命的伏筆。醫藥創(chuàng )新的戰場(chǎng)上，撤退從不是終點(diǎn)，而是資源重配的序曲。

參考來(lái)源：輝瑞官網(wǎng)