當醫藥巨頭禮來(lái)在8月7日交出一份亮眼的Q2財報時(shí)，同步曝光的4個(gè)臨床項目終止消息更值得玩味。從銀屑病到脂肪肝，從鎮痛藥到免疫療法，這些曾被寄予厚望的"潛在首 創(chuàng )新藥"（FIC）接連折戟，涉及交易總金額超億美元。在創(chuàng )新藥研發(fā)九死一生的定律下，禮來(lái)此舉絕非簡(jiǎn)單止損，而是管線(xiàn)戰略的主動(dòng)重構。

一、銀屑病藥物：靶點(diǎn)困境與招募難題

Kv1.3 是一種電壓門(mén)控鉀離子通道，在效應記憶 T（TEM）細胞中高度表達 。在銀屑病發(fā)病機制里，TEM 細胞異常激活并釋放炎癥因子，引發(fā)皮膚炎癥與角質(zhì)形成細胞過(guò)度增殖。理論上，通過(guò)抑制 Kv1.3，能夠阻斷 TEM 細胞的激活與增殖，從而達到治療銀屑病的目的。禮來(lái)的 LY3972406 便是基于這一機制開(kāi)發(fā)的 Kv1.3 拮抗劑，2022 年禮來(lái)支付 6000 萬(wàn)美元首付款從 D. E. Shaw Research 公司獲得該候選藥物，對其寄予厚望，期望能在銀屑病治療領(lǐng)域開(kāi)辟新路徑。

2023 年，禮來(lái)啟動(dòng) LY3972406 治療斑塊狀銀屑病的 II 期試驗（NCT06176768），計劃招募 75 名患者，然而到 2025 年 5 月試驗完成時(shí)，實(shí)際僅招募到 33 人，只有原計劃的 1/3 左右?；颊哒心疾蛔闶沟迷囼灁祿目煽啃耘c說(shuō)服力大打折扣，也成為項目推進(jìn)的巨大阻礙。

回顧同類(lèi)靶點(diǎn)研發(fā)歷程，阿斯利康曾研發(fā)過(guò)基于?？舅?nbsp;ShK 的 Kv1.3 抑制劑 ShK - 186，在臨床前研究中，ShK - 186 展現出對Kv1.3 的高親和力和選擇性，在動(dòng)物模型里也對自身免疫疾病，如多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、1 型糖尿病和炎癥性腸病等，有一定治療效果 。但在后續研發(fā)中，阿斯利康卻放棄了該項目。主要原因在于，靶向離子通道藥物面臨著(zhù)血腦屏障穿透難題。血腦屏障由腦微血管內皮細胞、基底膜、周細胞和星形膠質(zhì)細胞等構成，是維持大腦內環(huán)境穩定的重要結構，它能阻擋有害物質(zhì)進(jìn)入大腦，卻也限制了許多藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統。Kv1.3 不僅在 TEM 細胞表達，在中樞神經(jīng)系統的神經(jīng)元等細胞中也有表達。當藥物抑制外周 TEM 細胞的 Kv1.3 時(shí)，如果藥物穿透血腦屏障，就可能對中樞神經(jīng)系統的正常生理功能產(chǎn)生影響，帶來(lái)不可預測的副作用。LY3972406 或許也面臨類(lèi)似問(wèn)題，盡管目前沒(méi)有明確數據表明其在血腦屏障穿透方面存在問(wèn)題，但從同類(lèi)靶點(diǎn)研發(fā)困境可推測，這很可能是導致其研發(fā)失敗的潛在因素之一。從 2022 年重金押注到如今折戟 II 期，LY3972406 的失敗深刻體現了從基礎研究到臨床轉化的巨大挑戰。

二、鎮痛藥：非阿片類(lèi)的希望與破滅

疼痛作為一種常見(jiàn)且困擾患者的癥狀，長(cháng)期以來(lái)依賴(lài)麻醉鎮痛藥、阿片類(lèi)藥物、非甾體抗炎藥等治療 ，但這些藥物存在耐受性低、毒副反應大、長(cháng)期安全性差、潛在藥物濫用等問(wèn)題，患者急需更安全有效的鎮痛藥物。生長(cháng)抑素受體亞型 4（SSTR4）在中樞神經(jīng)系統中高度表達并介導鎮痛和抗炎作用，靶向 SSTR4 的激動(dòng)劑有望應用于非阿片類(lèi)藥物疼痛控制。2019 年，禮來(lái)以 4750 萬(wàn)美元首付款從 Centrexion 公司引進(jìn) mazisotine，期望它能成為解決疼痛治療困境的 “鑰匙”，作為非阿片類(lèi)止痛候選藥物，mazisotine 承載著(zhù)禮來(lái)在疼痛治療領(lǐng)域開(kāi)辟新路徑的厚望。

今年 6 月，mazisotine 針對糖尿病周?chē)窠?jīng)病變疼痛患者的 II 期研究（NCT06074562）完成，但從既往療效數據來(lái)看，結果 “不盡如人意” 。在骨關(guān)節炎疼痛、下腰痛等疼痛治療試驗里，mazisotine 表現不佳。以糖尿病周?chē)窠?jīng)痛治療試驗為例，8 周時(shí)mazisotine 組數值評定量表（NRS）評分降低值與安慰劑組相比，優(yōu)勢并不明顯 。

在當前鎮痛領(lǐng)域，神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）抑制劑是主流研發(fā)靶點(diǎn)之一 。NGF 在外周痛覺(jué)過(guò)敏和炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與慢性疼痛調節?？?nbsp;NGF 抗體通過(guò)阻斷 NGF 與其受體結合來(lái)干擾神經(jīng)系統，發(fā)揮鎮痛作用 。雖然輝瑞 / 禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的 Tanezumab 因安全性問(wèn)題上市之路受阻，再生元的 Fasinumab 也因安全性問(wèn)題被 FDA 叫停臨床試驗，但眾多藥企仍在積極研發(fā)針對 NGF 的抗體藥物，如國內達石藥業(yè)的 DS002、未名生物的 SMR7694 等已獲得 NMPA 臨床批件 。與 NGF 抑制劑相比，SSTR4 激動(dòng)劑研發(fā)面臨著(zhù)獨特困境。SSTR4 屬于生長(cháng)抑素受體家族，該家族有 5 個(gè)亞型 。SSTR4 激動(dòng)劑在研發(fā)中難以實(shí)現高度的受體亞型選擇性，這導致藥物在作用于 SSTR4 時(shí)，可能同時(shí)影響其他受體亞型，引發(fā)一系列副作用 。比如，可能對生長(cháng)激素、胰島素等激素的分泌調節產(chǎn)生干擾，影響人體正常代謝功能，這成為 SSTR4 激動(dòng)劑研發(fā)失敗的關(guān)鍵因素。在 SSTR4 激動(dòng)劑研發(fā)賽道，僅有mazisotine 進(jìn)入 II 期臨床階段，如今禮來(lái)終止研發(fā)，使得該靶點(diǎn)的研發(fā)前景變得更加黯淡。

三、脂肪肝療法：siRNA 的代謝病迷障

LY3885125 是禮來(lái)研發(fā)的一款靶向 SCAP 蛋白的 siRNA 候選藥物 。SCAP 是一種內質(zhì)網(wǎng)膽固醇感應膜蛋白，在細胞膽固醇以及脂質(zhì)穩態(tài)調節中發(fā)揮關(guān)鍵作用 。當細胞缺乏膽固醇時(shí)，SCAP 護送固醇調節元件結合蛋白（SREBPs）從內質(zhì)網(wǎng)到高爾基體 。隨后，SREBPs 被高爾基蛋白酶裂解，其 N 端區域進(jìn)入細胞核并激活靶基因轉錄 ，這些靶基因與膽固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂的吸收與合成相關(guān) 。在代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝?。∕ASLD）發(fā)病機制里，過(guò)量脂肪酸引發(fā)肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，而SCAP/SREBP 正是脂肪酸合成的關(guān)鍵途徑 。LY3885125 的設計思路是通過(guò) RNA 干擾機制，特異性地沉默 SCAP 蛋白的 mRNA 表達 ，從而阻斷 SCAP 對 SREBPs 的護送，抑制脂肪酸等脂質(zhì)合成相關(guān)基因轉錄，減少肝臟脂質(zhì)沉積，達到治療 MASLD 的目的 。這一設計在理論上具有創(chuàng )新性與可行性，為 MASLD 治療提供了新方向。

MASLD 具有高度異質(zhì)性 。從發(fā)病機制來(lái)看，雖然都涉及肝臟脂肪代謝異常，但不同患者的病因可能不同，包括遺傳因素（如某些基因突變影響脂質(zhì)代謝酶活性）、環(huán)境因素（如高熱量飲食、缺乏運動(dòng)、暴露于內分泌干擾物等）、腸道菌群失衡（有益菌減少、有害菌增加、菌群代謝產(chǎn)物改變影響肝臟代謝 ）以及代謝綜合征相關(guān)因素（肥胖、高血壓、2 型糖尿病等常與 MASLD 并存并相互影響 ）。從疾病進(jìn)展與臨床表現來(lái)看，不同患者的肝臟脂肪變性程度、炎癥活動(dòng)程度、纖維化進(jìn)程差異很大 。有的患者可能僅表現為單純性脂肪肝，病情進(jìn)展緩慢；而有的患者可能迅速發(fā)展為脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化 。

這種異質(zhì)性使得 LY3885125 的療效驗證困難重重 。不同病因、不同疾病階段的患者對藥物反應可能不同 。比如，對于因遺傳因素導致脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶缺乏的患者，單純抑制 SCAP 可能無(wú)法有效改善肝臟脂質(zhì)代謝 ；對于腸道菌群嚴重失衡的患者，腸道來(lái)源的內毒素等有害物質(zhì)持續進(jìn)入肝臟，干擾肝臟正常代謝，即使 SCAP 被抑制，肝臟病變仍可能難以緩解 。

禮來(lái)在 2 月份終止 LY3885125 的一項研究后，曾計劃優(yōu)化患者人群并啟動(dòng)新試驗 ，但最終還是失敗。這是因為 MASLD 的疾病分型復雜性遠超預期 。目前缺乏精準有效的生物標志物來(lái)準確劃分患者亞型 ，難以篩選出對 LY3885125 可能有良好反應的患者群體 。即便通過(guò)一些臨床指標（如肝功能指標、血脂指標等）和影像學(xué)檢查（如肝臟超聲、MRI 等）進(jìn)行初步篩選，也無(wú)法全面準確反映患者肝臟代謝的內在特征與疾病本質(zhì) 。這一失敗案例充分折射出代謝病領(lǐng)域精準分層的迫切性 。只有實(shí)現精準分層，明確不同亞型患者的發(fā)病機制、病理生理特征以及對藥物的反應差異，才能開(kāi)發(fā)出更具針對性、更有效的治療藥物 。

四、衣康酸敗局：免疫調控的風(fēng)險警示

LY3839840 是禮來(lái)在 2020 年與 Sitryx 公司簽署協(xié)議時(shí)獲得的衣康酸模擬物 。在自身免疫和炎癥性疾病治療領(lǐng)域，衣康酸及其相關(guān)通路成為研究熱點(diǎn)。衣康酸是巨噬細胞等免疫細胞在炎癥刺激下，由順烏頭酸脫羧酶 1（ACOD1）催化順烏頭酸生成的一種代謝產(chǎn)物 。它在免疫調節中發(fā)揮重要作用，能夠通過(guò)修飾蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基，調節免疫細胞功能 。比如，抑制炎癥小體激活，減少炎癥因子釋放 ；調控巨噬細胞極化，使其向抗炎型 M2 表型轉化 ?；谶@些機制，衣康酸模擬物被視為 “細胞代謝療法” 的先鋒，有望開(kāi)發(fā)出治療自身免疫和炎癥性疾病的創(chuàng )新藥物 。LY3839840 承載著(zhù)禮來(lái)在這一新興治療領(lǐng)域的期望，禮來(lái)在獲得該藥物后，積極開(kāi)展研究，并于去年對其行使選擇權，準備推進(jìn)其臨床開(kāi)發(fā)。

然而，在完成一項針對健康志愿者的 I 期試驗后，禮來(lái)決定終止 LY3839840 項目 。雖然禮來(lái)未詳細披露終止原因，但從近年衣康酸通路研究可推測，其可能干擾基礎免疫穩態(tài) 。

2023 年發(fā)表于《Nature》的論文揭示了衣康酸在腫瘤免疫中的復雜作用 。在腫瘤微環(huán)境中，衣康酸一方面可抑制腫瘤細胞增殖和轉移，通過(guò)抑制琥珀酸脫氫酶（SDH），使腫瘤細胞代謝受阻 ；另一方面，卻能抑制樹(shù)突狀細胞（DC）功能，削弱其抗原呈遞能力，阻礙 T 細胞激活，導致腫瘤免疫逃逸 。這表明衣康酸對免疫細胞的調節作用具有兩面性。在自身免疫和炎癥性疾病治療中，若衣康酸模擬物 LY3839840 過(guò)度抑制免疫細胞活性，雖能減輕炎癥反應，但可能導致機體免疫防御能力下降，增加感染風(fēng)險 ；若激活免疫細胞過(guò)度，又可能加重自身免疫反應，使病情惡化 。比如，在系統性紅斑狼瘡等自身免疫病中，免疫系統本就處于過(guò)度激活狀態(tài)，LY3839840 若不能精準調節免疫，可能進(jìn)一步打破免疫平衡 。LY3839840 在 I 期試驗中或許出現了類(lèi)似干擾基礎免疫穩態(tài)的跡象，使得禮來(lái)不得不終止研發(fā) 。這一案例警示我們，代謝免疫靶點(diǎn)猶如 “雙刃劍”，在開(kāi)發(fā)基于此類(lèi)靶點(diǎn)的藥物時(shí)，需充分考慮其對免疫穩態(tài)的復雜影響，平衡治療效果與安全性 。

反思與展望

四條管線(xiàn)同時(shí)終止的"壯士斷腕"，恰恰彰顯禮來(lái)作為研發(fā)巨頭的戰略清醒：在GLP-1風(fēng)暴席卷全球時(shí)，果斷剝離非核心領(lǐng)域的高風(fēng)險項目，將資源傾注于阿爾茨海默病、肥胖癥等主航道。值得注意的是，被砍項目中三個(gè)涉及引進(jìn)合作（D.E.Shaw/Centrexion/Sitryx），提示BD交易后的整合能力才是決勝關(guān)鍵。
對中國藥企的啟示尤為深刻：當禮來(lái)對"優(yōu)化患者人群"的脂肪肝項目果斷放棄時(shí)，我們是否還在為"me-too"項目的勉強推進(jìn)尋找借口？創(chuàng )新藥的殘酷淘汰賽里，真正的戰略家永遠知道何時(shí)該按下終止鍵 。

參考來(lái)源：禮來(lái)官網(wǎng)