心血管疾病是全球健康的“頭號威脅”之一。高膽固醇（例如低密度脂蛋白膽固醇LDL-C）是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。傳統治療中，他汀類(lèi)藥物需每日服用，患者因依從性差難以達標。
2025年7月31日，諾華宣布其siRNA（小干擾RNA）療法inclisiran（商品名：Leqvio?）獲FDA批準為一線(xiàn)單藥，每年僅需注射兩次即可降低成人高膽固醇血癥患者的LDL-C水平。
一、Leqvio的突破性
Leqvio是一款“first-in-class”、靶向PCSK9 mRNA的siRNA療法。2021年首次獲批時(shí)，ORION系列試驗（ORION-9、-10、-11）顯示，Leqvio較安慰劑持續降低LDL-C達52%，參與試驗的3400余名動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或雜合子家族性高膽固醇（HeFH）患者的數據夯實(shí)了其療效。2023年適應癥擴展后，其可作為飲食和他汀類(lèi)藥物治療的輔助用藥。
今年7月的這次適應癥擴展，是FDA主動(dòng)要求更新Leqvio藥品標簽，更新后的藥品標簽去除了Leqvio必須與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用或在其基礎上使用的限制。同樣，本次適應癥拓展也源于扎實(shí)的臨床數據。
2024年公布的V-MONO三期研究數據更具說(shuō)服力：對未接受降脂治療的低或中風(fēng)險ASCVD患者，Leqvio單藥療效優(yōu)于安慰劑和依折麥布（ezetimibe），LDL-C降低幅度具有臨床和統計學(xué)意義。這為其成為單藥療法提供了關(guān)鍵依據。
此外，“半年一針”的給藥方式是Leqvio的核心優(yōu)勢。不同于每日服藥，Leqvio由醫護人員注射，初始兩針間隔3個(gè)月，此后每6個(gè)月一次。這一給藥頻率直擊傳統治療痛點(diǎn)，美國高達80%的ASCVD患者難以達到指南推薦的LDL-C<70 mg/dL的目標，而長(cháng)效給藥大幅提升了用藥依從性。
本次批準中，其他更新內容還包括將標簽中“原發(fā)性高脂血癥”一詞統一修改為更具體的“高膽固醇血癥”，更精準聚焦LDL-C降低，強化了其作為精準降脂療法的定位，為臨床應用提供了清晰指引。
二、siRNA技術(shù)是長(cháng)效特性的科學(xué)根基
Leqvio的成功，源于siRNA技術(shù)的獨特優(yōu)勢，它通過(guò)靶向PCSK9基因的mRNA，從源頭抑制該蛋白合成。PCSK9蛋白會(huì )對低密度脂蛋白（LDL）受體的回收與再利用產(chǎn)生抑制作用。所以，若能降低PCSK9蛋白的水平，就可使更多LDL受體重新回到肝細胞表面。這些受體能結合更多的LDL，并將其從血液中清除出去。
技術(shù)迭代是長(cháng)效的根基。早期siRNA因遞送系統缺陷難以成藥，而Leqvio采用了三觸角結構N-乙酰半乳糖（GalNAc）偶聯(lián)技術(shù)，GalNAc配體可以精準的與肝細胞膜表面表達的ASGPR結合。
圖注：Leqvio的結構（來(lái)源：參考資料[4]）
由于Leqvio抑制PCSK9蛋白的產(chǎn)生是持續性的，而且肝臟清除LDL-C的能力增強，因此這種降LDL-C的效果可以持續較長(cháng)時(shí)間。這使其無(wú)需頻繁給藥，就能持續降脂，解決了慢性病治療的“依從性魔咒”。
圖注：Leqvio在體內的作用機制（來(lái)源：參考資料[4]）
眾多藥企也布局了siRNA技術(shù)。禮來(lái)的Lepodisiran在二期A(yíng)LPACA試驗中實(shí)現Lp(a)水平平均降低93.9%，一些患者的降低持續了近1.5年[5]。安進(jìn)的Olpasiran能將Lp(a)降低95%以上，并且在最后一劑后近一年對Lp(a)的降低顯示出持久的效果[]。這些臨床數據印證了siRNA在降脂領(lǐng)域的巨大潛力，不僅僅是PCSK9，更多靶點(diǎn)正被攻克。
中國藥企也在加速追趕。齊魯制藥、石藥集團等企業(yè)的長(cháng)效siRNA制劑進(jìn)入臨床，靶點(diǎn)覆蓋PCSK9、ANGPTL3等。舶望制藥與諾華達成超41億美元合作，其siRNA藥物管線(xiàn)進(jìn)展迅速。瑞博生物的RBD7022靶向ASGPR/PCSK9，騰盛博藥的elebsiran聚焦乙肝，維亞臻生物的VSA006靶向17β-HSD13瞄準代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），展現出本土創(chuàng )新潛力。
結語(yǔ)
從每日服藥到半年一針，從輔助治療到一線(xiàn)單藥，Leqvio的獲批是siRNA技術(shù)成熟的代表。它證明了RNA干擾不僅能攻克罕見(jiàn)病，更能在心血管等慢性病領(lǐng)域掀起變革。隨著(zhù)更多臨床試驗的推進(jìn)，以及更多企業(yè)的技術(shù)突破，一次給藥管半年甚至一年的降脂時(shí)代已近在眼前。
siRNA的高度特異性、廣靶點(diǎn)潛力和長(cháng)效特性，將為更多疾病提供新療法。未來(lái)，siRNA療法有望為全球患者帶來(lái)更輕松、更有效的健康守護。
參考資料：
1.Novartis twice-yearly* Leqvio? (inclisiran) receives FDA approval for new indication enabling first-line use, Jul 31, 2025, www.novartis.com
2.FDA Approves Inclisiran (Leqvio) Label Update as First-Line Monotherapy in Hypercholesterolemia, July 31, 2025, www.hcplive.com
3.Novartis twice-yearly* Leqvio? demonstrated clinically meaningful, statistically significant LDL-C lowering as a monotherapy in patients at low or moderate ASCVD risk, Aug 28, 2024, www.novartis.com
4.Migliorati, Julia M et al. “siRNA drug Leqvio (inclisiran) to lower cholesterol.” Trends in pharmacological sciences vol. 43,5 (2022): 455-456. doi:10.1016/j.tips.2022.02.003
5.Lilly's lepodisiran reduced levels of genetically inherited heart disease risk factor, lipoprotein(a), by nearly 94% from baseline at the highest tested dose in adults with elevated levels, March 30, 2025, investor.lilly.com
6.AMGEN PRESENTS LATE-BREAKING PHASE 2 OLPASIRAN DATA AT ESC 2023, www.amgen.com
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