我們不能讓昨天的爭議破壞我們對明天治療方法的追求。
過(guò)去一年，迷 幻藥坐了一趟過(guò)山車(chē)。
原本市場(chǎng)都期待著(zhù)Lykos Therapeutics遞交的MDMA輔助治療創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）的新藥申請，能夠獲得FDA的批準，進(jìn)而開(kāi)始迷 幻藥元年。
然而，2024年6月，FDA精神藥物咨詢(xún)委員會(huì )以10:1的票數認定“療效風(fēng)險比不達標”，更以9:2的票數質(zhì)疑其有效性。兩個(gè)月后，FDA正式發(fā)出拒絕函（CRL），要求Lykos追加三期臨床試驗。
上市失敗后，Lykos決定裁員75%，迷 幻藥賽道驟然冰封。
希望總在絕望中萌芽。2025年上半年，Compass Pathways的裸蓋菇素療法COMP360和Beckley/Atai的短效致幻劑BPL-003先后公布關(guān)鍵數據，盡管華爾街反應不一，但這依然重新點(diǎn)燃了人們對迷 幻藥領(lǐng)域的興趣。
加上FDA的監管態(tài)度轉變，也讓人們對于迷 幻藥率先破冰抑郁癥抱有期望。
然而，Lykos的挫敗揭示了一個(gè)殘酷真相：數據與倫理的每一道裂縫，都可能讓十余年努力歸零。更深層的困局還在于，若市場(chǎng)始終戴著(zhù)“歷史偏見(jiàn)”的枷鎖審視新事物，無(wú)數挽救生命的機遇將在質(zhì)疑中被提前扼殺。
要打破困局，不僅新技術(shù)必須拿出足夠強的數據，市場(chǎng)也需要打破對一些新技術(shù)的刻板印象。過(guò)去我們討論較多的mRNA如此，迷 幻藥也如此。
Lykos從巔峰到谷底
MDMA（俗稱(chēng)搖頭丸）是一種主要通過(guò)誘導突觸前轉運體構象變化，以促進(jìn)單胺再攝取抑制和釋放的化合物，可有效調節恐懼記憶再鞏固，增強恐懼消退并促進(jìn)開(kāi)放和親社會(huì )行為。
早在2017年，MDMA便獲得了FDA授予的突破性療法認定。2023年12月，Lykos（向FDA提交了MDMA輔助治療PTSD的新藥申請，2024年2月申請獲受理且授予這一申請優(yōu)先審評資格。
這是首 款申請上市的首 款迷 幻藥輔助療法，標志著(zhù)迷 幻藥研究領(lǐng)域的一個(gè)開(kāi)創(chuàng )性時(shí)刻。
市場(chǎng)熱情瞬間點(diǎn)燃，Lykos也由此完成了1億美元的融資，商業(yè)化團隊急速擴張，各州游說(shuō)緊鑼密鼓。
Lykos的信心源自?xún)牲c(diǎn)。一方面，PTSD新療法存在巨大的臨床需求。美國有超過(guò)1300萬(wàn)人患有PTSD，根據Lykos的說(shuō)法，40%至60%的患者從未獲得緩解。
另一方面，Lykos也拿出了臨床數據。FDA審查的數據主要來(lái)自L(fǎng)ykos開(kāi)展的六項2期研究，兩項關(guān)鍵的3期研究和一項長(cháng)期隨訪(fǎng)研究。與接受安慰劑和心理干預的患者相比，這兩項試驗都達到了PTSD癥狀改善的主要終點(diǎn)。
然而，FDA精神藥物咨詢(xún)委員會(huì )卻并不買(mǎi)賬，提出兩點(diǎn)質(zhì)疑，并以壓倒性的票數反對MDMA批準。
其一，現有數據并未證明該產(chǎn)品能有效治療創(chuàng )傷后應激障礙。委員會(huì )指出，MDMA作為心理治療的一種輔助療法，試驗方案中并沒(méi)有量化心理治療師的質(zhì)量，因此對實(shí)際療效并不能有效判定是哪一部分具有效果。
其二，大部分成員認為，即便實(shí)施了REMS計劃以更嚴格地控制其使用，該療法的益處也不會(huì )超過(guò)其風(fēng)險。FDA在其簡(jiǎn)報文件中寫(xiě)道：有幾個(gè)因素使這些數據難以解釋?zhuān)⑹乖撋暾埖男б?風(fēng)險評估復雜化。另外，包括血壓和脈搏的增加，以及濫用的可能性等安全性問(wèn)題也未完全說(shuō)明。
在委員會(huì )召開(kāi)之前，非營(yíng)利組織臨床與經(jīng)濟評估研究所發(fā)布了一份報告，強調了Lykos數據中的安慰劑偏見(jiàn)和道德問(wèn)題。盡管Lykos的治療師和試驗參與者反駁了這些批評，但仍引發(fā)一系列爭議。
兩個(gè)月后，FDA做出了與委員會(huì )一致的決定，要求Lykos進(jìn)行額外的三期臨床，進(jìn)一步確認安全性和有效性。
就在FDA拒絕的第二天，《精神藥理學(xué)》雜志撤回了此三篇此前關(guān)于MDMA輔助心理治療的論文，原因是“不道德行為”在出版前未披露。這也動(dòng)搖著(zhù)其科學(xué)信譽(yù)。
從信心滿(mǎn)滿(mǎn)到希望被擊碎，Lykos很快宣布將裁員75%，創(chuàng )始人Rick Doblin也辭去董事會(huì )職務(wù)。這一動(dòng)作，或許意味著(zhù)FDA要求的額外三期臨床，遙遙無(wú)期。
重新燃起希望
關(guān)于MDMA的審批，曾被視為一項世紀審查，原因在于，這是FDA首次考慮將迷 幻藥用于醫療用途。
一旦FDA開(kāi)了綠燈，將徹底、迅速扭轉市場(chǎng)預期。但很可惜，MDMA闖關(guān)失敗。這也給迷 幻藥賽道破了一大盆冷水，市場(chǎng)熱情迅速消退。
希望總在絕望中萌芽。當PTSD領(lǐng)域陷入沉寂，抑郁癥戰線(xiàn)卻傳來(lái)捷報。
6月底，Compass Pathways公布裸蓋菇素療法COMP360治療難治性抑郁癥（TRD）兩項三期試驗中的第一批備受期待的數據：治療6周后，患者抑郁評分（MADRS）較安慰劑降低3.6分，達到主要終點(diǎn)。
Compass稱(chēng)這一結果“具有臨床意義”和“高度統計意義”，海外分析師也認為這些數據為其申請上市掃清了障礙。
然而，或許是公司發(fā)布的數據有限，未披露安慰劑組及更多安全性數據，導致華爾街用腳投票。數據發(fā)布后，Compass股價(jià)反而暴跌30%。
對此，公司首席醫療官Guy Goodwin表示，其認為市場(chǎng)誤讀了統計數據，預期有所偏差。二期臨床上，Compass在MADRS上減少了4.2點(diǎn)，在市場(chǎng)眼中三期臨床未能復制這一點(diǎn)。然而，Guy Goodwin表示，“3.6和4.2在統計學(xué)上沒(méi)有顯著(zhù)差異，但這并非旁觀(guān)者所看的方式”。
真正讓華爾街為之興奮的則是Beckley Psytech/Atai隨后發(fā)布的BPL-003治療TRD的二期臨床數據。
BPL-003是甲氧色胺苯甲酸鹽鼻噴制劑，屬色胺類(lèi)致幻劑。數據顯示，接受12毫克BPL-003治療29天后的患者在MADRS上的分數比基線(xiàn)下降了11.1分，8毫克的低劑量水平也優(yōu)于對照治療。值得注意的是，第8周療效依舊顯著(zhù)，8毫克和12毫克的劑量能夠在57天內保持MADRS分數降低10.8分和10.2分，同期，對照組的分數僅下降5.2分。
安全性表現也不錯。幾乎所有治療出現的不良事件都是輕度或中度的，且沒(méi)有自殺意圖或行為的案例。
Jefferies分析師表示，BPL-003在耐藥性抑郁癥中顯示出“強健”的療效數據，并指出，BPL-003可能會(huì )達到10億美元的銷(xiāo)售峰值。
同時(shí)，考慮到FDA專(zhuān)員 Marty Makary 在5月采訪(fǎng)中明確表示，將 “快速、高效審查” 致幻劑試驗數據，并推出 “專(zhuān)員國家優(yōu)先憑證計劃”，將部分藥物的新藥申請審評周期從10-12 個(gè)月縮短至1-2 個(gè)月。
HHS部長(cháng)Robert F. Kennedy, Jr.此前也表示支持迷 幻藥，甚至指責FDA“壓制”了這些治療方法。
在市場(chǎng)眼中，BPL-003針對的TRD屬于 “美國公共衛生危機”，有望納入該計劃，加速上市。也正因此，數據公布后，Atai股價(jià)大漲超20%。
一條艱難的道路
迷 幻藥的破冰之火，正從抑郁癥領(lǐng)域重新點(diǎn)燃。
6月底，抑郁癥迷 幻藥開(kāi)發(fā)藥企Cybin與High Trail Situations LLC達成可轉換債務(wù)協(xié)議，后者為其下一代迷幻療法提供5億美元的融資。資本又開(kāi)始了新的押注。
無(wú)論COMP360還是BPL-003以及其他在研的迷 幻藥，誰(shuí)能率先獲批監管批準很重要，但面對Lykos的失敗，市場(chǎng)不得不期盼更多。
BPL-003的優(yōu)勢在于其較短的致幻持續時(shí)間（約1-2小時(shí)），而Compass的裸蓋菇素療法需患者在診所監護6-8小時(shí)。從商業(yè)化角度看，短時(shí)程給藥更易被醫療機構和患者接受。
但它們的一個(gè)共同障礙還在于，目前數據隨訪(fǎng)期普遍較短（COMP360僅6周，BPL-003為29天）。加州大學(xué)舊金山分校教授Jennifer Mitchell指出：“若單次給藥僅維持3-6周療效，其成本（包括診所監護和人員培訓）將遠超價(jià)值；若能持續2年，才具備商業(yè)可行性?！?/p>
因此，Compass和Beckley的遠期數據至關(guān)重要。正如Stifel分析師Paul Matteis所說(shuō)，投資者需要看到質(zhì)的飛躍，而非量的改進(jìn)。
顯然，市場(chǎng)對迷 幻藥的商業(yè)潛力和可行性仍有很多懷疑。目前看，市場(chǎng)仍需等待。若2026年數據驗證療效持續半年以上，首 款迷 幻藥或于2030年前獲批；反之，資本熱潮可能再度退潮。
除此之外，圍繞Lykos的安慰劑偏見(jiàn)和道德?tīng)幾h，則提醒著(zhù)我們迷 幻藥的開(kāi)發(fā)本質(zhì)仍是一個(gè)令人擔憂(yōu)的過(guò)程。由于藥物致幻的特性，會(huì )使患者處于弱勢地位，這導致藥物本身幾乎不可能避免諸多指控或是擔憂(yōu)。
關(guān)于有效使用這種治療所需的具體條件仍存在許多問(wèn)題，即使是最支持的專(zhuān)家也對這種治療的局限性提出警告，即迷 幻藥有好處，但需要認真查看每一種療法的安全性和有效性，必須小心又小心，不要把這些東西當作靈丹妙藥。
此外，藥物分類(lèi)仍是攔路虎。MDMA、裸蓋菇素目前均屬“一級管控物質(zhì)”（與海洛因同級），獲批后需DEA重新分類(lèi)。盡管拜登政府計劃將大麻降為三級管制，但各州政策差異可能造成準入壁壘。
這意味著(zhù)，迷 幻藥不僅要跨越科學(xué)驗證的高峰，更要在污名化的認知沼澤中艱難跋涉。某種程度上，這與mRNA技術(shù)當前的遭遇相似，在科學(xué)家為抗擊癌癥而探索mRNA無(wú)限可能之際，公眾對“基因改造”的本能恐懼筑起認知高墻。
但在生物科技大航海時(shí)代，這種困局需要被打破。
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